苯基哌嗪类整合素αvβ3受体拮抗剂的设计、合成及活性研究

摘要

整合素αvβ3 受体在肿瘤组织中的新生血管内皮细胞膜有高度表达，正常组织几乎无探及，介导血管内皮细胞和肿瘤细胞的粘附，参与血管生成和肿瘤转移，在肿瘤生长中起重要作用。抑制αvβ3 受体即能特异性抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤营养供给以“饿死肿瘤”，达到控制肿瘤生长的同时亦能破环并遏制已经发生侵润转移的瘤块，有望攻破癌症。
　　 基于目前进入临床阶段的αvβ3 受体拮抗剂均为大分子肽类及拟肽，本课题选择对αvβ3 受体具有较高抑制活性的30个化合物作为训练集，利用计算机辅助药物设计软件Catalyst 程序构建预测活性较好的整合素αvβ3 受体选择性小分子拮抗剂药效团模型，根据所构建模型，通过计算机虚拟筛选、结构改造得到以苯基哌嗪为母核结构的一系列结构简单的小分子目标化合物，结合微波辐射合成法得到了15个目标产物，其中12个为未见文献报道的全新结构。利用MTT法检测化合物对人脐静脉内皮细胞株(ECV304)与人肺癌细胞株(H1299)的抑制活性。
　　 实验结果显示目标化合物对H1299和ECV304的生长均有一定的抑制作用，并呈良好梯度关系。在浓度为50 μmol/L条件下，化合物ⅢB等多个化合物对ECV304细胞生长的抑制作用达60%以上。
　　 将目标化合物药理实验结果与所构建αvβ3 受体拮抗剂药效团模型的活性预测值进行比较，发现活性作用趋势一致，说明所构建的药效团模型具有真实性及合理性，对αvβ3 受体小分子活性拮抗剂的设计具有指导意义。