胺碘酮与抗心律失常肽合用对陈旧心肌梗死兔心缝隙连接和室性心律失常诱发率的影响

摘要

陈旧心肌梗死或心力衰竭并发的恶性心律失常是临床最常见的死亡原因之一。目前抗心律失常药物疗效并不能令人满意，而且抗心律失常药物常常带来致心律失常的问题。折返参与了大多数心律失常的发生和维持。折返激动得以维持的条件是心脏激动的波长（传导速度×有效不应期）一定要小于解剖学上的折返路径。因此增快传导速度或延长不应期理论上都能抑制折返的形成。目前延长不应期的药物主要通过Ⅲ类抗心律失常药物延长心肌细胞的动作电位实现，但Ⅲ类抗心律失常药物常常增加心肌的复极离散度而导致尖端扭转型室速的发生。缝隙连接是细胞间特殊的离子通道，对细胞间小分子物质交换和电信号的传导有重要意义。缝隙连接失偶联参与了跨室壁复极离散度的形成。多种器质性心脏病可以出现缝隙连接的重构，表现为缝隙连接蛋白表达减少，缝隙连接从心肌细胞间端端分布转变为侧侧分布，这些情况都造成缝隙连接功能的下降，导致传导的减慢和复极离散度的增加，从而产生致心律失常的基质。
　　 缝隙连接增效剂的研发为心律失常的治疗开辟了新的方向。许多研究证实缝隙连接增效剂可以抑制心律失常。我们设想缝隙连接增效剂加快传导，Ⅲ类抗心律失常药物延长不应期，这两种药物优势互补，可以通过抑制折返起到抗心律失常的协同作用。本研究利用陈旧心肌梗死兔楔形心肌块体外灌流制备室性心律失常模型，采用2×2 析因设计方法，研究缝隙连接增效剂与Ⅲ类抗心律失常药物胺碘酮合用预防室性心律失常的效果。第一部分陈旧心肌梗死模型兔的制作目的制备适用于离体灌流的陈旧心肌梗死模型兔。研究改性壳聚糖防粘连膜预防心脏与周围组织粘连的效果。观察捶击复律对急性心肌梗死兔早期原发性室颤的效果。
　　 方法日本长耳兔200只，随机分为假手术组20只（A组）和心肌梗死模型组180只，假手术组开胸后不结扎冠脉直接关胸，心肌梗死模型组开胸结扎冠脉左旋支的左室支制作心肌梗死模型，对急性心肌梗死造模过程中的原发性心室颤动采取心前区捶击，观察复律效果。实验中随机选择25只兔子术中加用改性壳聚糖防粘连膜以预防心脏与周围组织粘连，三月后分别行磁共振电影和二次开胸评价粘连程度。心肌梗死模型组术后存活160只。术后8周末，再将存活的124只心肌梗死兔随机分为对照组31只（B组）、胺碘酮组31只（C组）、抗心律失常肽组31只（D组）、胺碘酮+抗心律失常肽组31只（E组）。第9周开始给A组、B组及D组口饲生理盐水2ml QD×4周，给C组及E组口饲含胺碘酮100mg/Kg的生理盐水2ml QD×4周。12周末 A、B、C、D、E组各存活20、24、26、25、27只。行超声心动图评价心功能。
　　 结果开胸结扎兔左旋支左室主支，制备心肌梗死兔模型成功率高，三月后示心肌梗死兔射血分数较假手术兔明显减低。磁共振电影可以评价心脏与周围组织粘连。
　　 术中置入防粘连膜兔心脏与周围组织粘连程度较轻。心前区捶击对急性心肌梗死兔早期原发性室颤有复律效果。
　　 结论开胸结扎兔左旋支的左室主支可制备陈旧心肌梗死兔模型，术后3月心功能明显降低。改性壳聚糖防粘连膜可以防止心脏与周围组织粘连。心前区捶击对急性心肌梗死兔早期原发性室颤有复律效果。心肌梗死；动物模型；壳聚糖；组织粘连；磁共振成像；心前区捶击；心室颤动第二部分胺碘酮与抗心律失常肽合用对陈旧心肌梗死兔缝隙连接蛋白Cx43和室性心律失常诱发率的影响目的研究胺碘酮与心律失常肽合用是否能增强抗心律失常的疗效。
　　 方法麻醉后将各组兔子处死，取左室心肌块动脉插管灌流，A组、B组及C组灌流台氏液，D组及E组灌流加入抗心律失常肽（AAP10）500nmol/L的台氏液，程序刺激起搏心肌，并记录容积心电图、室性心律失常诱发与否及QT、QRS、ERP、Tpe、等电生理参数，计算Tpe/QT。灌流完成后取心肌组织，利用westernblot和免疫荧光技术检测缝隙连接蛋白Cx43。组间计数资料统计分析采用bonferroni 方法校正的卡方检验或精确检验，以P<0.005为差异有统计学意义。A组和其他组间计量资料统计分析采用完全随机设计资料的方差分析。B、C、D、E组间计量资料采用析因设计的方差分析，以评价两种药物之间的交互作用，以P<0.05为差异有统计学意义。
　　 结果 A、B、C、D、E组心律失常诱发率分别为0％、62.5％、40％、26.9％、22.2％，E组较B组诱发率减小。B组较A组Tpe/QT 增大，E组较B组Tpe/QT 减小。B组较A组Cx43表达明显减少。C、E组较B组Cx43表达增加。差异有统计学意义。
　　 结论陈旧心肌梗死兔离体心肌块模型可用于室性心律失常的研究。胺碘酮慢性应用能上调心肌梗死兔心Cx43，与AAP10合用上调心肌梗死兔Cx43作用加强，并进一步减小Tpe/QT，抗心律失常作用进一步加强。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：缩略词表

声明

前 言

第一部分陈旧心肌梗死模型兔的制备

第二部分胺碘酮与抗心律失常肽合用对陈旧心肌梗死兔心缝隙连接和室性心律失常诱发率的影响

总结

综 述心肌梗死及心力衰竭后致心律失常性离子通道重塑

附录

致谢