基于聚N-异丙基丙烯酰胺纳米凝胶组装的纳米尺度Pickering乳剂及其在药物传递中的应用

摘要

纳米颗粒作为稳定剂在油水界面组装构建的Pickering乳剂在化学工业、材料科学等领域显示出较高的应用价值，但Pickering乳的微米尺度限制了其在纳米医药领域的应用，应用纳米粒组装纳米尺度的Pickering乳剂还是一个挑战。纳米凝胶作为一种纳米尺度的聚合物材料兼具水凝胶和纳米粒的特性，本文合成了具有温度和Ph双重敏感的聚（N-异丙基丙烯酰胺-co-烯丙基胺）(P(NIPAM-co-AA))纳米凝胶，并以这种纳米凝胶作为O/W型Pickering乳液的稳定剂，探讨纳米凝胶的界面功能，构建一种新型的纳米凝胶稳定的纳米尺度的Pickering乳，探讨其形成机制，并将其应用于肿瘤药物的输送及控制释放。主要研究内容和结果如下：
　　 (1)采用无皂乳液聚合法合成P(NIPAM-co-AA)纳米凝胶，通过核磁共振波谱、红外光谱、元素分析、动态光散射和透射电镜对其进行结构和性能的表征。考察不同交联密度对纳米凝胶粒径和温度响应性的影响，考察温度、Ph对P(NIPAM-co-AA)纳米凝胶粒径、Zeta电位和形貌的影响。在较低交联剂用量下，P(NIPAM-co-AA)纳米凝胶对温度和Ph均具有显著响应，由温度和Ph响应表现出的强溶胀-收缩变形能力为纳米凝胶作为油水界面稳定剂组装纳米尺度Pickering乳剂提供了基础。
　　 (2)采用低交联密度的纳米凝胶作为界面稳定剂在较低浓度和能量输入的条件下构建得到O/W型纳米尺度的Pickering乳剂；采用荧光标记和透射电镜研究纳米凝胶在油水界面的形态，探讨纳米凝胶的界面功能和纳米尺度的Pickering乳剂形成机制，目的在于构建一种新型纳米颗粒稳定的纳米尺度的Pickering乳，并将其应用于肿瘤药物的输送和药物的控制释放。构建纳米尺度Pickering乳剂依赖于纳米凝胶分子间和分子内的氢键相互作用，纳米凝胶自身疏松可变形的特征和两亲性是纳米凝胶能稳定纳米级Pickering乳的关键。
　　 (3)以紫杉醇为抗肿瘤模型药物，考察纳米凝胶颗粒稳定的纳米尺度的Pickering乳作为药物载体对难溶性肿瘤药物输送的可能性。研究结果显示：P(NIPAM-co-AA)纳米凝胶稳定的纳米尺度Pickering乳剂能有效装载紫杉醇，体外释药行为表明载药纳米Pickering乳剂具有显著缓释效应。空白纳米尺度Pickering乳剂对A2780细胞没有明显毒性，具有良好的生物安全性；在相同药物浓度下纳米Pickering乳载体能增强紫杉醇对肿瘤细胞活力的抑制能力。大鼠体内药代动力学结果表明：载紫杉醇纳米Pickering乳静脉给药后曲线下面积AUC（0→∞）是市售紫杉醇注射剂静脉给药的4.9倍，而消除半衰期t1/2β是市售紫杉醇注射剂的8.3倍，纳米凝胶构建的纳米尺度Pickering乳作为药物载体包载紫杉醇静脉注射给药体现出了一定的长循环特征。
　　 (4)在整体动物水平评价载紫杉醇纳米Pickering乳对人卵巢癌A2780皮下移植肿瘤的抑制作用。研究结果表明：与紫杉醇的市售制剂比较，载紫杉醇纳米Pickering乳剂组对荷瘤裸鼠的肿瘤生长的抑制明显增强；通过对纳米凝胶构建的新型纳米载体在荷瘤模型动物体内的组织分布评价，发现纳米尺度Pickering乳由于纳米尺度的EPR效应，被载体包裹的紫杉醇更多分布于肝脏和肿瘤，具有一定被动靶向性。
　　 总之，本论文通过分子设计合成了温度、Ph双重敏感的P(NIPAM-co-AA)纳米凝胶，采用这种具有高度变形结构特性的纳米凝胶颗粒作为稳定剂构建了纳米尺度的Pickering乳剂，提出了可能的形成机理，将其应用于肿瘤药物的传输时体现出长循环和被动肿瘤靶向。

目录

文摘

英文文摘

声明

1 绪论

2 P(NIPAM-co-AA)纳米凝胶的制备和表征

3 纳米凝胶稳定的纳米尺度Pickering 乳剂及形成机制

4 纳米凝胶稳定纳米尺度Pickering 乳载药及体内外释药行为

5 载紫杉醇纳米尺度Pickering 乳的初步抗肿瘤活性及组织分布研究

6 全文总结

致谢

参考文献

附录