白藜芦醇在大鼠体内的药代动力学及其对CYP1A1酶活性的影响

摘要

目的:①建立检测大鼠血浆中白藜芦醇的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)方法;②利用该法进行白藜芦醇在大鼠体内的药代动力学研究;③探针药物法评价白藜芦醇对大鼠肺和肝脏CYP1A1酶活性的影响。方法:①以柚皮素为内标,Hypersil GOLD C18为分析柱,甲醇:水(70:30)为流动相,流速0.3 ml/min,柱温30℃;采用ESI离子源,负离子扫描,多级反应监测(MRM)模式,选择监测的离子对分别为m/z227.1→143.1(白藜芦醇)和m/z271.1→151.1(内标)。大鼠血浆样品经乙醚萃取后,氮气吹干上层有机相,残留物用流动相溶解,取上清液进样分析。②SD雄性大鼠灌胃给予100 mg/kg白藜芦醇,于给药前(0h)及给药后0.083、0.167、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、12 h眼眶后静脉丛采血并分离血浆,测定血浆中白藜芦醇的浓度,DAS软件计算药代动力学参数。③钙沉淀法制备大鼠肺和肝微粒体,7-乙氧基试卤灵作为CYP1A1的特异性探针底物,测定不同浓度的白藜芦醇对微粒体CYP1A1酶活性的影响,计算其 IC50值。结果:①大鼠血浆中白藜芦醇在2～5000μg/L浓度范围内线性良好,典型标准曲线为y=0.00362x+0.01986,R2=0.9996,最低定量限为2μg/L,日内、日间精密度,准确度和基质效应均在误差允许范围内,稳定性良好,提取回收率大于80％。②白藜芦醇在大鼠体内吸收快,达峰时间Tmax为0.236±0.034 h,药物峰浓度Cmax为1064.996±178.272μg/L,半衰期t1/2为2.839±1.827 h。③白藜芦醇对大鼠肺和肝脏CYP1A1的IC50值分别为10.10μmol/L和28.26μmol/L。结论:①本文建立的LC-MS/MS方法特异性好、灵敏度高且样品预处理简便,能有效地用于白藜芦醇在大鼠体内的药代动力学研究。②白藜芦醇在大鼠体内达峰快、血药浓度相对较低、半衰期较短。③白藜芦醇能显著抑制大鼠肺和肝脏CYP1A1酶活性,该作用可能与白藜芦醇的抗肿瘤机制有关。

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前 言

第一部分 大鼠血浆中白藜芦醇 LC-MS/MS检测方法的建立

1 材料和仪器

2 方法

3 结果

4 讨论

第二部分 白藜芦醇在大鼠体内的药代动力学研究

1 材料

2 方法

3 结果

4 讨论

第三部分 白藜芦醇对大鼠肺及肝脏 CYP1A1 酶活性的影响

1 材料

2 方法

3 结果

4 讨论

全文总结

综述

1 白藜芦醇的产生和来源

2 白藜芦醇的发现与认识

3 白藜芦醇的构效关系

4 白藜芦醇的药理作用

5 结束语

参考文献

发表论文及参加会议情况

致谢