慢性乙型肝炎抗病毒治疗过程中Th1/Th2细胞因子谱的变化及其临床意义

摘要

【背景及目的】
　　病毒性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的世界性疾病。我国超过7％的人口携带有乙肝病毒,其中超过2千万为慢性肝炎患者。目前,科学规范的抗病毒治疗仍然是临床上控制乙型肝炎疾病进展的重要策略。大量研究证明,乙型肝炎抗病毒治疗可抑制乙型肝炎病毒复制,降低病毒载量,改善肝功能,减缓肝脏的炎症、坏死和纤维化,改善患者的生活质量,降低传染性,并可减少肝脏失代偿、肝硬化和肝癌的发生率。
　　现有公认的乙型肝炎抗病毒药物主要包括以抑制病毒复制功能为主的核苷(酸)类似物(包括拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等)及兼具免疫调节和抑制病毒功能的干扰素类制剂(包括普通干扰素、聚乙二醇化干扰素等)两大类,二者作用机理不尽相同。
　　干扰素通过作用于细胞表面干扰素受体,诱导细胞产生抗病毒蛋白以抑制病毒复制,同时增强机体NK细胞、T细胞、巨噬细胞等的杀伤活性,调节机体免疫功能增强抗病毒能力。干扰素抗病毒治疗具有疗程确定,血清学转换率相对较高,停药后复发率低的特点,但由于其需要注射给药,使用不甚方便,且不良反应较多(如骨髓抑制、导致抑郁等),限制了其临床应用范围。
　　而核苷(酸)类似物通过抑制HBVDNA多聚酶的活性;并整合到HBVDNA中造成乙肝病毒DNA链延长的终止,从而抑制乙肝病毒复制,达到抗病毒目的。相比干扰素,核苷(酸)类似物具有使用方便、副作用轻微、抑制病毒作用快等优点。但是,此类药物疗程较长,疗程不明确,停止治疗后疗效不持久,复发率高于干扰素的缺点。而且可能在治疗过程中发生病毒耐药,影响了其临床效果。
　　影响慢乙肝抗病毒治疗效果的因素十分复杂,大量研究发现抗病毒药物作用条件下机体免疫功能的改变是决定疗效与疾病转归的关键环节。
　　体内CD4+Th细胞是调节机体细胞免疫及体液免疫功能的重要环节,根据其分泌细胞因子谱的不同可以分为Th1细胞和Th2细胞等。Th1细胞分泌IL-2、IFN、TNF等细胞因子,Th2细胞分泌IL-4、IL-6、IL-10等细胞因子。Th1细胞通过其分泌的Th1类细胞因子辅助细胞免疫,Th2细胞通过分泌Th2细胞因子辅助体液免疫,两种细胞的功能存在相互调节作用,两类细胞功能的平衡对机体抵抗病原体感染具有重要作用。
　　研究发现慢乙肝患者Th1/Th2细胞功能失衡,Th1细胞功能受到抑制,而Th2细胞功能增强。目前对于慢性乙型肝炎患者在抗病毒治疗过程中体内Th1/Th2细胞因子平衡状态及其与临床疗效间的关系尚未见系统的报道。
　　传统的用于定量检测细胞因子水平的技术主要是ELISA技术,但是该方法一次反应只能检测一种细胞因子,不利于分析机体总体免疫状态。而流式细胞仪液态蛋白芯片(CBA)技术能同时检测样本中的多个细胞因子,而且灵敏度和可重复性均优于传统ELISA技术,适合用于系统分析患者免疫状态。
　　本研究依托一项评估替比夫定600mg片剂治疗中国慢性乙型肝炎患者的疗效及安全性的临床研究,利用CBA技术对入组患者血清中Th1/Th2细胞因子进行动态监测,进一步探讨接受替比夫定治疗的慢性乙型肝炎患者Th1/Th2细胞因子平衡状态与抗病毒疗效之间的关系。
　　【方法】
　　入组患者接受替比夫定片剂600mg每日一次口服抗病毒治疗48周,收集其基线、治疗第12周、24周、36周、48周血清样本。采用CBA技术检测各时间点血清中IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF、IFN水平。检测数据结合患者治疗第48周临床资料分别在血清学应答水平及病毒学应答水平进行分组比较分析。
　　【结果】
　　1.临床疗效48名患者在使用替比夫定治疗48周后,27例获得了完全病毒学应答;15例获得部分病毒学应答且未发生病毒学突破,6例在第48周发生病毒学突破;共有12例患者获得血清学转换。
　　2.抗病毒治疗早期,患者血清中Th1类细胞因子水平无明显改变,Th2细胞因子下降,免疫状态向Th1方向倾斜,后期患者血清Th1类细胞因子呈现下降趋势,Th1/Th2细胞因子平衡逐渐向治疗前状态倾斜。
　　3.在病毒学应答水平,完全病毒学应答组治疗期间血清Th1细胞因子水平无明显改变,而Th2细胞因子水平逐渐降低,Th细胞功能向Th1方向倾斜,这一改变在治疗早期较为明显;部分病毒学应答组Th1、Th2细胞因子在治疗过程中均呈现下降趋势,Th1/Th2细胞因子平衡状态无明显改变部分病毒学应答组Th1细胞因子水平下降,而Th2细胞因子水平下降不明显。
　　4.在血清学应答水平上,血清学应答组及无血清学应答组之间Th1/Th2因子平衡状态在治疗期间无明显差别。
　　【结论】
　　本研究依托临床研究方案,对48例接受替比夫定治疗的慢性乙型肝炎患者Th1/Th2细胞因子进行了动态监测,结果表明患者治疗过程中Th1/Th2细胞因子的平衡状态与体内病毒清除效果密切相关,平衡状态向Th1方向倾斜有助于清除体内乙肝病毒,而向Th2方向倾斜不利于清除病毒,而治疗第12周时机体免疫状态的变化趋势对于远期抗病毒疗效的预测具有潜在的提示作用。

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