心律失常的临床和遗传学基础及治疗相关的并发症

摘要

第一部分
　　背景:AMP激活蛋白激酶(AMPK)由α、β和γ和三个亚单位组成。编码丫2亚单位的PR02基因突变与遗传性心室预激、传导系统紊乱和心肌肥厚有关。其心肌肥厚常常类似肥厚性心肌病的表现。
　　目的:本研究的目的是在呈现左室肥厚(LVH)的人群中找出PRKAG2心脏综合征的患者。
　　方法和结果:研究入选了19名有无法解释LVH且相互之间并无血缘关系的患者作为研究对象。所有对象均进行了临床和遗传学评估。结果,有4名患者存在心动过缓,但其中仅仅一位19岁的男性有心室预激的表现。这名患者在3年后出现了充血性心力衰竭。对他进行电生理研究发现房室附加旁路和房室传导阻滞共存。心室组织学分析可见细胞内大量糖原累积、肌纤维紊乱和问质纤维化。对其DNA进行直接测序发现在PRKAG2基因第1453核苷酸位点处一个碱基由A转变为G(c.1453A>G),这导致PRKAG2基因编码产物的第485位氨基酸残基由赖氨酸转变为谷氨酸(p.Lys485Glu,K485E)。K485在不同物种之间是高度保守的。在该患者的其他家庭成员及215个健康对照人群中没有发现K485E突变。为了评价残基K485在AMPK结构和功能中的作用,我们对其进行了计算机模型预测。静电学演算表明K485与AMPKB亚单位的保守性残基D248相互之间形成盐桥,这对调节酶的功能是至关重要的。K485E突变破坏了两者之间的连接。
　　结论:我们在一名年轻的患者身上发现了一个新生的新的PRKAG2突变,他的病情进展提示PRKAG2心脏综合征需要更多的医学关注。对于合并无法解释的左室肥厚、心室预激、传导系统缺陷和/或早发心力衰竭的患者进行PRKAG2基因遗传学筛查是极其重要的。
　　第二部分
　　背景:先天性长QT综合征(10ngQTsyndrome,LQTS)是遗传性致心律失常疾病,特征为基础心电图QT问期延长伴高发的致命性心律失常风险。LQT2是由于编码快速延迟整流钾电流O亚单位的KCM羽基因突变引起钾电流减少所致。现行治疗LQT2的药物主要是p受体阻滞剂。但是,维拉帕米对LQT2的疗效尚不清楚。
　　目的:本研究的目的是阐明维拉帕米对LQT2的疗效及其相关的作用机制。
　　方法:我们评价了一位高度疑似LOT2的先证者在应用维拉帕米治疗前后其心电图OT问期的变化以及心律失常的发生情况。我们也对患者及其家庭成员进行了遗传学检测已明确基因型别。而且,我们利用兔左室楔形心肌块技术评价了维拉帕米对LQT2模型心内外膜动作电位持续时间(APD90),跨壁复极离散度(TDR)和尖端扭转型室速(TdP)发作的影响。E一4031(O.5-2.5umol/L)被用于构建LQT2模型。
　　结果:我们在先证者基因组DNA中发现了一个位于K咖跨膜孔区的D609N突变。这个突变也同样存在于先证者子代中,但未在其他家庭成员中发现该突变。在先证者接受维拉帕米治疗后,其心电图OT问期逐渐缩短,心律失常发作次数也明显较少。在LQT2模型上,我们观察到E一403l优先延长内膜APD90,所以导致QT问期延长和TDR增加,引起早期后除极(EAD)和TdP发作。维拉帕米(O.5-2.5umol/L)对LQT2模型内外膜APD90产生剂量依赖性的缩短,且缩短内膜APD90的作用更强,所以减少QT问期和TDR,抑制EAD和TdP的发作。
　　结论:我们的资料表明维拉帕米通过减少TDR抑制LOT2模型TdP的发作。研究提示维拉帕米可以作为治疗LOT2的一种药物选择。
　　第三部分
　　背景:心脏损伤后综合征(P()stcardiacinjurysyndrome,PCIS)是各种心脏损伤后出现的并发症,但是心脏小穿孔是一个常常被忽略的病因。我们报道了一系列因为射频消融导致心脏穿孔所诱发的PCIS病例。
　　方法和结果:在1728例射频导管消融手术中,21名(1.2％)患者发生了超声确认的心脏穿孔,所有穿孔的患者均不需要外科干预治疗。其中,6名(6/2l,28.6%)患者诊断为心脏穿孔并发PCIS,因为他们除了呈现心包积液/填塞外,也出现了胸腔积液(6/6,100%)和发热(4/6,66.7%)。4名(4/6,66.7%)并发PCIS和4名(4/15,26.7%)未并发PCIS的患者进行了心包穿刺引流,但是在穿孔后头24小时的引流量两者之间没有显著差异(441.3土343.9mlvs.182.5土151.3ml,P=O.248)。在6个PCIS患者中,胸腔积液分别在消融术后3小时至4天被检测到(中位数:2天),主要表现为双侧(4/6,66.7%),单侧均位于左侧。与未并发PCIS的穿孔患者相比,有PCIS的患者平均年龄更大(64.8土7.3岁vs.45.9土14.8岁,P=0.0078),更可能伴发高血压(66.7%vs.6.7%,P=O.0114),而且住院时间明显延长(34.2土15.8天)。
　　结论:在导管消融过程中出现心脏小穿孔的患者,超过25%可能发展PCIS。这类PCIS易发生在老年和伴发有高血压的患者,临床特征为早期出现的胸腔积液。

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略缩词表

研究总结

第一部分PEKAG2心脏综合征相关的新生新突变的发现

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综述

第二部分维拉帕米对2型先天性长QT综合的疗效及相关电生理机制研究

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第三部分射频消融心律失常致心脏穿孔并发心脏损伤后综合征的发生率和临床特征

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附录

致谢