胰高血糖素样肽-1及其长效类似物的研究

摘要

糖尿病是人类健康的重要威胁，其中2型糖尿病占据患者总数的90％以上，病发过程会伴随胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。胰高血糖素样肽1（glucagon like peptide-1，GLP-1）是一种能够增加胰岛素分泌的葡萄糖依赖性促胰岛素激素，仅在高血糖浓度时增加胰岛素的分泌，而在正常血糖浓度时并无此作用；此外，GLP-1还能够减缓β细胞凋亡，促进其再生，为2型糖尿病的治疗提供了新选择。
　　β细胞对内质网应激极为敏感，在糖尿病的发生过程中，内质网应激介导的β细胞凋亡发挥了重要作用。本文通过研究毒胡萝卜素(Thapsigargin，TG)引起INS-1细胞内质网应激反应(endoplasmic reticulum stress，ER stress)，即未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)，探索了GLP-1类似物Liraglutide对参与未折叠蛋白反应主要的信号分子的影响，在ER stress的诱导剂TG存在下共孵育Liraglutide可降低UPR中重要的信号分子表达，并且降低β细胞的死亡率，提示Liraglutide对β细胞有保护作用。
　　作为一种效果明确的2型糖尿病的治疗药物，人源GLP-1具有一定的治疗前景，但其体内半衰期只有2-5分钟。因其极短的半衰期，人源GLP-1在临床治疗中受到极大限制。针对这一状况，目前的研究主要针对延长内源性或外源性GLP-1生物活性的药物，主要分为GLP-1长效类似物(即GLP-1受体长效激动剂)药物和二肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP Ⅳ，体内一种可分解GLP-1的酶)抑制剂药物，前一类药物通过改变和保护特异性酶切位点，延长多肽的半衰期而达到长效作用，后一类药物则是直接抑制体内的DPP Ⅳ而延长GLP-1的作用时间。
　　本课题设计了一系列GLP-1类似物多肽，目的在于通过结构修饰，既保留GLP-1原有的生物活性，又可延缓其被代谢。并从所设计的多肽中筛选出血浆中最稳定的GLP-1类似物，通过一系列体内实验，初步说明该GLP-1类似物多肽具有控制急性高血糖的能力。

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缩略语

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第一章 绪论

1. 糖尿病概论

2. GLP-1的作用效应

3. DPP IV抑制剂

4. GLP-1类似物

5. 实验目的

第二章 GLP-1类似物Liraglutide对胰岛细胞的保护作用

研究背景

实验部分

1 实验材料、试剂和仪器

2 实验方法

实验结果

1 Liraglutide对ER stress过程中分子伴侣的影响

2 Liraglutide 对ATF-6通路的影响

3 Liraglutide对PERK信号通路的影响

4 Liraglutide 对IRE1信号通路的作用

5 Liraglutide对细胞凋亡的影响

讨论

第三章 长效GLP-1类似物多肽的设计及其药理学研究

研究背景

实验部分

1 实验材料、试剂和仪器

2 实验方法

实验结果

1 商品多肽的纯化

2 GLP-1类似物多肽在血浆中的稳定性

3 GLP-1类似物多肽在体内的降血糖作用

讨论

参考文献

综述

致谢