基于天然氨基酸和樟脑的手性二胺催化剂的设计、合成及其应用研究

摘要

新手性催化剂的合理设计,合成及有效应用一直是不对称催化领域研究的核心内容。一个优势手性催化剂的发现和发展,将会开启不对称催化反应的一个新的历史纪元。本论文的主要工作是基于廉价易得的手性源材料,从天然氨基酸和樟脑出发,通过简单的几步常规有机合成,制备了一系列具有较强手性诱导能力的C1轴对称二胺类催化剂,应用到催化不对称反应当中,最终用来合成一些有用化合物。
　　首先,我们发展了一种新的合成樟脑胺和薄荷胺的方法。将其与Cbz-保护的脯氨酸缩合,得到了一系列结构新颖的手性二仲胺配体。Henry反应是一个经典的原子经济性构建碳碳键的反应,其产物β-硝基醇是非常有用的中间体。我们选择Henry反应来评价这些新手性配体的催化活性。其中3a配合氯化铜可以高效催化各种醛和硝基烷烃的不对称Henry反应。只需2.5mol％的催化剂用量就可以获得高达98%的产率和99%的ee值以及最好90:10的dr值。底物普适性广泛,直链以及支链脂肪醛,各种芳香醛,以及各类硝基烷烃都可以高效完成转化。配体性质稳定,可以通过简单的酸碱中和,回收使用。反应条件温和,无需除氧,除水等特殊操作。反应可以放大到10mmol的规模,产率和ee值均没有降低。从3,4-二甲氧基苯甲醛7j直接出发,我们合成得到(S)-肾上腺素和(S)-去甲肾上腺素的重要中间体(S)-2-氨基-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇13。催化剂3a/CuCl2结构经高分辨质谱和X-ray单晶衍射表征确认。基于催化剂的单晶结构,我们提出了可能的催化过渡态模型来解释产物的绝对构型。
　　然后,我们将樟脑胺和各种取代的咪唑基-2-甲醛缩合,可以原位一锅法还原,高产率获得新的一系列性质稳定的手性氨基咪唑配体。在碱添加剂协助下,15a/CuCl2配合物显示了高效,高立体选择催化不对称Henry反应的优异性能,最高可得到97%的产率和96%的ee值。
　　其次,我们拓宽了Henry反应的底物范围,首次系统研究了烯醛和硝基甲烷的不对称Henry反应。在我们的催化体系下,区域选择性地发生1,2-加成反应,没有检测到1,4-加成产物。经过条件优化,以高达96%的产率和99%的ee值,得到各种硝基官能团化的烯丙醇产物。底物的普适性非常好,各种α或者β-位取代的开链或环状的不饱和醛都可给出优异的结果。通过后续串联分子内碘环化反应,我们合成得到了具有重要生理和药理活性的手性杂三环核心结构。这为合成此类化合物提供了另一条可选择的路径,产物分子内季碳上的碘原子也为后续多种衍生化提供了可能。
　　最后,我们将樟脑胺,薄荷胺和伯胺氨基酸进行组合,制备了一系列新的手性伯胺仲胺二胺化合物。除了可以作为手性配体,它们自身还可以作为有机小分子催化剂催化反应。在酸添加剂的协助下,3f可以有效催化硝基烷烃对烯酮的不对称Michael加成,获得高达96%的产率和98%的ee值。作为有机催化的共同优势,该催化体系不需要金属离子参与,对环境友好,实验操作简单,对水和空气都不敏感。基于文献报道和初步的实验结果,我们提出了可能的催化过渡态模型。

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1 绪论

1.1 典型的优势手性催化剂

1.2 不对称Henry反应

1.3硝基烷烃对烯酮的不对称Michael加成

1.4本论文研究思路与内容

1.5参考文献

2 手性二仲胺配体的合成及其催化不对称Henry反应

2.1研究背景

2.2手性二仲胺铜配合物催化醛和硝基烷烃的不对称Henry反应研究

2.3本章小结

2.4实验部分

2.5参考文献

3 手性仲胺咪唑配体的合成及其催化不对称Henry反应

3.1研究背景

3.2手性仲胺咪唑铜配合物催化醛和硝基甲烷的不对称Henry反应研究

3.3本章小结

3.4实验部分

3.5 参考文献

4 烯醛不对称Henry反应串联构建手性杂三环核心骨架

4.1研究背景

4.2铜催化烯醛不对称 Henry反应串联分子内碘环化构建手性杂三环核心骨架

4.3本章小结

4.4实验部分

4.5 参考文献

5 手性二胺催化硝基烷烃对烯酮的不对称Michael加成反应

5.1研究背景

5.2 手性伯胺仲胺二胺催化硝基烷烃对烯酮的不对称 Michael 加成反应研究

5.3本章小结

5.4实验部分

5.5 参考文献

6 全文总结

6.1本论文主要研究成果

6.2本论文创新之处

6.3展望

致谢

附录1攻读学位期间发表和拟发表的论文目录