离子通道Markov建模及分析——基于进化计算方法

摘要

细胞电活动是生命现象的基本特征之一,而离子通道是其物理基础。许多重要的生理过程,如细胞的兴奋性、细胞体积和内环境的稳定、神经信号的产生和传导、细胞分裂、生殖发育、肌肉运动、激素和神经递质分泌等都跟离子通道密切相关。因此,研究细胞活动背后的离子通道机制具有十分重要的理论意义和实际应用价值。
　　BK通道(大电导Ca2+激活K+通道)是众多离子通道中的一种,同时受Ca2+和电压两种信号调控,广泛地表达于大量的兴奋和非兴奋细胞中。它参与了许多重要的生理过程,如动作电位的形成及肌肉的活动等,其Ca2+敏感性和β1亚基对神经信号传导以及血管张力的保持至关重要,具有很高的研究价值和意义。
　　在研究离子通道工作机制的各种方法中,离子通道Markov模型是反映通道在特定的生理条件作用下各状态之间转移动态关系的数学模型,可定量刻画离子通道的工作机制,解释离子通道蛋白质的结构和生理功能,揭示离子通道相关疾病的致病机理。然而,在Markov建模过程中常遇到模型结构过于复杂,参数过多,建模数据量太大等问题,传统方法求解通常很难得到一个满意的结果,甚至无法求解。同时,BK通道的Ca2+敏感性测定以及β1亚基的功能分析不仅需要进行Markov建模,还涉及到复杂逆问题的求解,现有分析工具和方法无法有效进行。
　　进化计算是一种基于自然进化的随机搜索方法。它使用概率搜索技术,擅长解决全局优化问题,搜索过程不依赖于初始值、梯度信息或其它辅助知识,对问题的种类有很强的鲁棒性,为本论文中所研究的建模优化问题和逆问题提供了有效手段。
　　本论文研究采用电生理实验技术结合计算机仿真模拟手段,利用进化算法对大量离子通道进行了Markov建模,并针对BK通道的钙敏感性及其β1亚基的功能进行了定量的分析:
　　首先,通过对电生理实验技术和数据进行分析,开发了一套离子通道Markov自动建模软件CeL。该软件基于本论文设计的一种进化计算方法——PSO+GSS(粒子群+黄金分割法)算法,此外,为了使CeL软件可快速有效地进行,论文中还提出一套参数初值预估方法。将其应用到各个模型的参数优化中,取得了更好的优化效果。CeL软件的性能已大大超越目前已有的同类型软件(QuB,Neuron等),处于国际领先水平。另外,论文分析了大量电生理实验数据,并建立了大量通道的Markov模型,如BK通道,KV通道,Ca通道和NaV通道等。
　　然后,分析了激光闪光光解快速释放钙离子后激发的电流(flash电流),发现了BK电流双相激活、快相比例常数Rf的电压依赖性等一些不寻常特性,并以flash电流为媒介,进化算法为基础,在世界上首次精确地计算出细胞局部内Ca2+浓度的变化过程,在此基础上还提出了一种Ca2+结合速率常数的计算方法并计算了BK通道四种变异体的Ca2+结合速率常数。考虑到Ca2+在BK通道中的第二信使功能,此项工作对于研究神经信号的产生和传导机制具有十分重要的意义。
　　最后,分析了BK(α亚基)和BK(α+β1亚基)电流数据,建立了对应的BK50态模型,此模型为世界上第一个成功建立的完整的50态BK模型。接下来,利用建立的50态BK模型,对平滑肌细胞的动作电位进行了建模并模拟了其动作电位。对比研究结果表明:β1亚基会增强细胞的极化以及降低细胞内钙浓度,最终导致动脉松弛。本研究为理解潜在的血压调节机制奠定了基础。此外,由于细胞内[Ca2+]的变化与动脉直径的变化一致,所以我们预测:β1亚基基因为人类高血压的一个候选遗传基因位点。
　　综上所述,本论文揭示了BK通道及其不同变异体的钙和电压敏感性关系以及β1亚基的调控机制,为潜在的神经活动机制以及血压调节机制研究奠定了基础。同时,CeL软件及其衍生出来的基于进化计算的分析方法作为一种创新的研究思路,扩展了当今生物物理的研究方法,并提高了研究效率。

目录

封面

声明

中文摘要

英文摘要

中英文缩写对照

目录

1 绪论

1.1 离子通道

1.2 离子通道Markov建模

1.3 进化计算

1.4 本文的主要研究工作及内容安排

2 用于离子通道Markov模型优化的进化计算方法设计

2.1 问题的提出

2.2 解决方案

2.3 结果及分析

2.4 本章小结

3 基于进化计算的BK离子通道Flash数据建模优化及分析

3.1 问题的提出

3.2 分析方法

3.3 结果及分析

3.4 本章小结

4 基于进化计算的BK（α+β1）通道建模及功能分析

4.1 问题的提出

4.2 分析方法

4.3 结果及分析

4.4 本章小结

5 总结与展望

5.1 全文总结

5.2 未来工作展望

致谢

参考文献

附录1 攻读博士学位期间的学术成果

附录2发表的学术论文与博士学位论文的关系

附录3 攻读博士学位期间参加的主要科研项目