褪黑素受体与左旋乙酰肉碱在老年性痴呆的发病机制以及治疗的研究

摘要

背景:(1)内分泌系统是调节人体各项生理功能重要的系统。褪黑素受体与左旋肉碱在老年性痴呆发病过程中有重要作用。褪黑素受体是G蛋白偶联受体，通过cAMP调节昼夜节律，在老年性痴呆患者中褪黑素受体出现下调。使用褪黑素受体敲除小鼠，发现出现鬼影样神经纤维缠结，tau蛋白过度磷酸化以及Aβ增多，充分说明褪黑素受体的下调可以导致AD样病变。
　　(2)乙酰左旋肉碱是左旋肉碱乙酰化产物，长期给予左旋乙酰肉碱可以治疗老年性痴呆的学习记忆障碍。
　　目的:研究褪黑素受体以及左旋肉碱在老年痴呆的发病中的作用及可能的治疗价值
　　结果:（1）MT受体在老年性痴呆发病中的作用及机制：在褪黑素受体敲除小鼠中我们发现小鼠海马神经元tau蛋白过度磷酸化，在褪黑素受体2敲除(MT2KO)和双受体敲除小鼠(DKO)中262位点的磷酸化明显增强,而在褪黑素受体1敲除小鼠(MT1KO)中并不明显。使用bioschowsky银染可以发现在MT2KO和DKO中有明显的鬼影样纤维缠结形成，而MT1KO中只有少量的嗜银物质沉积。进一步研究发现褪黑素受体2敲除导致褪黑素受体相关的信号转导障碍，cAMP含量显著降低。已知cAMP可以促进PP2A的活性，所以我们通过western和ELISA检测PP2A活性，发现PP2A活性明显下降，特别是褪黑素受体2敲除小鼠。同时我们使用特异性的老年斑抗体A3981发现褪黑素受体2敲除小鼠明显的老年斑增多，同时使用AβELISA同样发现褪黑素受体2敲除小鼠中特异性的Aβ42明显增多。从以上结果中我们发现褪黑素2受体敲除小鼠出现明显的tau蛋白262位点过度磷酸化，Aβ42增多，说明褪黑素受体2缺乏在AD发病机制中发挥重要作用。
　　（2）左旋乙酰肉碱逆转东莨菪碱模型大鼠的学习记忆损害：乙酰左旋肉碱减低p53蛋白的氧化水平，而氧化的p53蛋白不能促进IGFⅡ的表达。乙酰左旋肉碱通过降低东莨菪碱模型鼠的氧化水平从而逆转了IGFⅡ水平的下降，回复了模型鼠的行为学障碍。
　　结论:褪黑素受体2敲除后降低PP2AC活性，从而导致tau蛋白的过度磷酸化，出现鬼影样纤维缠结，同时出现老年斑以及Aβ42增高，说明MT2受体在老年性痴呆疾病发生中起着重要作用；乙酰左旋肉碱通过减低氧化型p53蛋白回复IGFⅡ的表达从而逆转东莨菪碱模型鼠的行为学障碍。

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第一部分褪黑素受体1和2敲除小鼠表现出不同的AD样病理表现

1.摘要

2.前言

3.实验器材和实验方法

4. 结果

5.讨论

主要创新点

参考文献

第二部分左旋乙酰肉碱逆转东莨菪碱模型大鼠的学习记忆损害

1.摘要

2.前言

3.材料和方法

4.结果

5.讨论

主要创新点

参考文献

综述

附录一 博士期间参与学术活动

附录二 博士期间论文发表情况

致谢