复方枸橼酸苯海拉明微丸片的处方工艺研究

摘要

AdvilPM是以枸橼酸苯海拉明和布洛芬为有效成分的双层片，广泛用于伴有轻度性疼痛失眠的治疗。原研药通过制成双层片来避免枸橼酸苯海拉明和布洛芬之间的潜在配伍反应。然而双层片并不能彻底隔离两药的接触，为了隔绝双层片交界面处主药的接触，本文研究制备了由枸橼酸苯海拉明包衣微丸和布洛芬颗粒组成的复方枸橼酸苯海拉明微丸片，并探讨了通过包衣隔离技术将主药完全隔离，从而避免潜在的配伍反应的可行性，为后续的全面仿制研究提供实验基础及技术参考。
　　目的：制备枸橼酸苯海拉明包衣微丸和复方枸橼酸苯海拉明微丸片，并分别探讨处方因素和工艺因素对微丸以及微丸片的影响；研究复方枸橼酸苯海拉明微丸片降低药物配伍的可行性。
　　方法：采用部分析因设计+中心点法确定影响微丸质量属性（有效收率、崩解、圆整度）的主要处方因素（微晶纤维素的用量、十二烷基硫酸钠的用量、羧甲淀粉钠的用量、聚维酮 k30的浓度）和工艺因素（干燥方式）；剥离微丸片径向表面、轴向表面和中心的包衣微丸并置于电子扫描显微镜下观察不同空间位置包衣膜的破碎情况；将通过湿法制粒制备的不同粒径分布（250μm~450μm：450μm~600μm：600μm~800μm=1:1:1、1:2:1和1:3:1）和不同粒径范围的布洛芬颗粒与枸橼酸苯海拉明包衣微丸分别压片，然后采用高效液相色谱法分别测定主药含量；参考2015版《中国药典》第四部通则原料药物与制剂稳定性试验指导原则中影响因素的实验方法分别考察复方苯海拉明微丸片和原研药在光照、高温、高湿条件下水分、外观性状、主药含量和有关物质的变化情况。
　　结果：影响微丸的质量属性（圆整度、崩解、收率）最主要的因素为微晶纤维素（MCC）的用量、十二烷基硫酸钠（SDS）的用量和聚维酮k30（PVP-k30）的浓度；不同空间位置的包衣微丸破碎率差异明显，表现为：径向表面（45.54%）＞轴向表面（21.12%）＞中心（16.08%）；不同粒径范围的布洛芬颗粒制备的微丸片主药含量均匀度不同：250μm~450μm＞450μm~600μm＞600μm~800μm＞250μm~800μm；原研药和微丸片在高温、高湿和强光照射条件下有关物质均有所增长，且原研药较微丸片在高温、强光照射条件下降解产物增长幅度偏大。
　　结论：减少微丸与微丸，微丸与模孔和冲头的接触有利于保持包衣微丸衣膜的完整性；粒径范围较大时改变粒径分布对提高含量均匀度无明显效果，而减小粒径范围有利于提高微丸片的含量均匀度；通过包衣隔离布洛芬和枸橼酸苯海拉明的接触能够有效减弱配伍反应；复方枸橼酸苯海拉明微丸片对光照和高温比较敏感，另外亦具有较大的吸湿性，应避光、干燥、室温保存。

目录

声明

前言

第一章 枸橼酸苯海拉明微丸的制备和评价

1 实验仪器与材料

2 枸橼酸苯海拉明微丸的制备

3 枸橼酸苯海拉明包衣微丸的制备

4 结果与分析

5小结

参考文献

第二章 复方枸橼酸苯海拉明微丸片的压片工艺研究

1 实验仪器与材料

2 实验方法与结果

3讨论

参考文献

第三章 初步稳定性考察

1 实验仪器与材料

2 实验方法与结果

3 讨论

参考文献

全文工作总结和展望

1 全文工作总结

2 下一步工作展望

文献综述

1 挤出滚圆法制微丸

2 流化床包衣

3 微丸压片

参考文献

附录 攻读硕士学位期间发表的主要学术论文

致谢