探究葛根改善奥氮平引起的胰岛素抵抗和糖尿病的机制

摘要

目的： 随着非典型抗精神病药被广泛应用于临床，其在治疗精神分裂症患者的阳性和阴性症状有良好疗效的同时，也出现了体重增加、糖尿病、血脂紊乱等代谢综合征，严重影响着精神疾病的治疗。抗精神病药引起的胰岛素抵抗和新生糖尿病影响着患者服药的依从性，并严重影响了精神分裂症患者的生活质量。葛根是药食两用的中药材，其作为中国传统中药被应用于治疗糖尿病已有千年，但其能否用于治疗奥氮平引起的胰岛素抵抗和新生糖尿病还未可知。本实验通过建立大鼠模型，研究葛根用于治疗奥氮平引起的胰岛素抵抗和新生糖尿病的疗效，并从胰岛素信号通路相关蛋白和炎症的角度探究葛根的作用机制。 方法： 60只6周龄雌性SD大鼠（220g左右）随机分为3组：空白组（BL组)，奥氮平给药组（OLZ组），奥氮平+葛根治疗组（Puer组），每组20只。空白组给予空白溶剂+白开水，奥氮平给药组给予奥氮平溶液（1.5mg/kg）+白开水，Puer组给予奥氮平溶液（1.5mg/kg）+葛根煎剂（20g/kg），每组大鼠连续八周每天分别灌胃两次，灌胃中间间隔30min。自由饮食，每周称重并于第2、5、7周断尾取血测定每组大鼠空腹血糖、空腹胰岛素含量及计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），并于八周造模结束后进行口服糖耐量试验（OGTT）。造模结束后，对大鼠进行Morris水迷宫、旷场试验及高架十字迷宫等行为学测试，探究三组大鼠学习能力、自主行为及焦虑程度的差别。实验结束后麻醉取血并处死大鼠，用ELISA试剂盒测定大鼠脂肪组织中炎症因子IL-6、IL-1β、TNF-α的水平，采用Western Blotting测定三组大鼠脂肪组织中胰岛素信号通路相关蛋白FAT、PTP-1B、GGPPS、GRK2、ATGL的表达水平及促炎通路IKKβ/NFκB和核激素受体PPARγ的表达水平。数据结果用方差分析(ANOVA)进行处理，计算各组之间统计学差异。 结果： 体重、空腹血糖水平、空腹胰岛素水平、胰岛素抵抗指数及OGTT试验均发现：OLZ组＞BL组，P＜0.05；Puer组＜OLZ组,P＜0.05。胰岛素信号通路的负调节蛋白FAT、PTP1B、GGPPS、GRK2、ATGL在三组中的表达水平为：OLZ组＞BL组，P＜0.05；Puer组＜OLZ组,P＜0.05。促炎症因子IL-6、IL-1β、TNF-α的表达水平：OLZ组＞BL组，P＜0.05；Puer组＜OLZ组,P＜0.05。促炎通路IKKβ/NFκB中两者的表达水平均为OLZ组＞BL组（P＜0.05），Puer组＜OLZ组（P＜0.05）。PPARγ的表达水平OLZ组＜BL组（P＜0.05），Puer组＞OLZ组（P＜0.05）。 结论： 体重、空腹血糖水平、空腹胰岛素水平、胰岛素抵抗指数及OGTT试验均发现OLZ组明显高于BL组，Puer组明显低于OLZ组，表明葛根可有效改善奥氮平引起的体重增加和胰岛素抵抗。胰岛素的负调节蛋白FAT、PTP1B、GGPPS、GRK2、ATGL在三组中的表达水平均为OLZ组明显大于BL组，Puer组明显低于OLZ组。表明葛根可能是通过这些蛋白或与其相关的通路治疗奥氮平引起的胰岛素抵抗的。促炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α在奥氮平组明显升高，在葛根组明显降低，表明炎症可能是葛根治疗胰岛素抵抗的相关因素。促炎通路IKKβ/NFκB在奥氮平组明显升高，在葛根组明显降低；核激素受体PPARγ在奥氮平组明显降低，在葛根组明显升高，表明葛根可能是通过抑制IKKβ/NFκB通路降低炎症和激活PPARγ治疗奥氮平引起的胰岛素抵抗的。

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