线虫痛觉感受神经元ASH能够被活性氧诱发增强效果也能介导对碱性pH的感受

摘要

线虫痛觉感受神经元ASH通常能够感受多种外界刺激并诱导出相应的行为学反应。在本论文中，我们针对线虫ASH神经元对于活性氧（Reactive oxygen species, ROS）以及碱性pH刺激所引起的神经元活性变化以及由此造成的相应的行为学反应进行探究，寻找分别对应的感受信号。 ROS通常被认为是通过损害蛋白质、脂质和核酸来对细胞功能产生不利的影响，动物细胞、组织甚至个体的衰老通常都伴随着机体内ROS水平的提高。神经元尤其易受ROS的影响而且几乎所有形式的神经退行性疾病都与氧化应激有关。而之前在衰老方向上的研究却表明低剂量的ROS有有益的一面，它会引起线粒体的一种毒性兴奋作用（mitohormesis）。因而我们就想探究低剂量的ROS对神经元是否具有相似的效果，利用秀丽隐杆线虫为模型，我们发现低剂量的过氧化氢处理并没有损伤感觉行为以及神经元功能，反而能够通过激活一条保守的由一种丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK/p38）介导的过氧化氢还原酶（peroxiredoxins， PRDX）到AKT的级连信号通路来增强线虫的感觉行为以及ASH神经元功能。进一步的研究表明AKT是通过磷酸化一种瞬态受体电位阳离子通道（ transient receptor potential cation channels vanilloid，TRPV/OSM-9）来引发这种增强的效应。我们同时发现内源性的ROS也能对线虫行为以及神经元功能起到促进作用，表明低剂量的ROS引发的有益效应是有生理学意义的。 基于对ASH神经元功能的研究，我们探寻了多种能够激活ASH神经元的刺激，比如甘油、二乙酰以及酸性pH等。近期的研究把我们的注意力集中在了ASH神经元对于碱性pH的感受上。有害的pH会诱发刺激性的味觉以及生物体对刺激的躲避行为。现有的研究已经就生物体对酸性pH的感受做了很多阐述，而生物体对于环境中的碱性pH感受却所知甚少，仅有的研究表明OSM-9蛋白在线虫ASH神经元感受碱性pH上起到一定的作用。为了探究机体内感受碱性pH的受体，我们利用线虫为模型进行筛选实验。我们发现一种在进化上保守的跨膜类通道蛋白（transmembrane channel-likeprotein，TMC-1）在ASH神经元介导的碱性pH躲避行为上是必需的。此前对TMC-1蛋白的功能研究并不多，主要集中在认为它能在线虫体内形成钠离子敏感的介导盐感受的通道。而我们的研究发现TMC-1能在痛觉感受神经元ASH中介导碱性pH诱发的内向电流。虽然我们也发现TRP通道OSM-9也在其中起了一定作用，但两者之间不同的是，OSM-9蛋白对于酸性pH和碱性pH都比较敏感，而TMC-1蛋白只对碱性pH诱导的电流起作用，显示了其对碱性pH感受的特异性。另外，异位表达TMC-1也能使不对碱性pH感受的细胞对碱性pH起反应。我们的实验结果首次揭示了TMC蛋白在碱性痛觉感受中的作用。 由于进化上的保守性，本项研究提供了一种有趣的可能性，即ROS虽然多数情况下对生物体特别是神经元（例如ASH神经元）起到损伤的效果，但是它在低剂量的情况下也很可能在高等生物大脑神经功能上提供促进作用。与此同时，我们对ASH神经元的研究表明TMC-1蛋白能够在ASH神经元上介导对碱性pH的感受。由于哺乳动物中也存在着TMC蛋白，这为我们提供了一种可能性，即哺乳动物TMC蛋白也可能作为受体来介导个体对于碱性环境的感受。

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