白藜芦醇长循环脂质体的制备及其组织靶向性的研究

摘要

白藜芦醇主要来源为虎杖，是植物在恶劣环境下遭遇感染、机械损伤、紫外线照射或暴露于臭氧中等受侵害时，自身分泌的一种可抵御霉菌感染的植物抗毒素，广泛存在于植物种子中。多以单体和其糖苷形式存在，白藜芦醇及其糖苷异构体是生物活性物质，对人体具有保健作用。
　　 在室温下白藜芦醇是一种类白色固体粉末，其熔点为253℃到255℃。其分子式为C14H12O3和分子量是228.25 g·mol-1。白藜芦醇是一种脂溶性复合物，溶于乙醇，约50毫克/毫升，在二甲基亚砜中最少为16毫克/毫升，微溶于水，约3毫克/100 ml，白藜芦醇作为两个结构异构体存在：顺式-(Z)和反式-(E)。顺式和反式白藜芦醇都属于苷类，这意味着它们被限制为苷类分子。当暴露于热或紫外线辐射中，反式结构转化成顺式结构。白藜芦醇主要以更稳定的反式结构存在，它被发现在75％湿度和40℃温度的空气中较稳定，它们都是加速稳定的条件。
　　 目的：采用薄膜分散制备白藜芦醇常规脂质体，白藜芦醇长循环脂质体，以包封率和稳定性为指标，以增加白藜芦醇脑组织浓度和缓释为目标，对不同膜材，成膜温度，时间，聚乙二醇-二硬脂酰磷酰乙醇胺比例，缓冲液pH值等单因素进行考察，优化脂质体制备工艺，定了最佳制备方法，建立一种高效液相测定大鼠血浆中白藜芦醇浓度的方法，研究白藜芦醇长循环脂质体制备工艺，性质，靶向性和药动学，考察其在SD大鼠体内的分布。
　　 方法：与结果以包封率为主要指标，采用单因素和正交设计的方法优化制备工艺，用反向蒸发法制备白藜芦醇脂质体，同法制的白藜芦醇长循环脂质体。制备工艺为：成膜温度40℃，转数140 r/min。水合时间30min，缓冲盐PH为5.8，卵磷脂：胆固醇=2:1，磷脂与药物的质量比为1:1，有机相和水相比例1:10。
　　 SD大鼠(200-220g)随机分为三组，白藜芦醇常规脂质体组，白藜芦醇常规脂质体组，白藜芦醇生理盐水组。分别腹腔注射生理盐水，白藜芦醇常规脂质体组和白藜芦醇生理盐水。主要观察血浆和组织样品中白藜芦醇浓度和药-时曲线。结果显示，白藜芦醇长循环脂质体，白藜芦醇常规脂质体增加了白藜芦醇的生物利用度，相对延长药物的半衰期。使药物在体内驻留时间相对延长。特别是长循环脂质体显著提高AUC和降低清除率，未修饰的脂质体组的药物主要分布在肝、脾中，脑中的浓度比较低。用DSPE-PEG修饰后的脂质体组在肝、脾中的浓度均有不同程度的降低，脑组织中的Res浓度有所上升。