基于“补肾生髓成肝”肝癌第三级预防方案的真实世界研究

摘要

目的： 采用真实世界回顾性队列研究方法对比探讨李瀚旻教授提出的基于“补肾生髓成肝”的肝癌第三级预防方案与常规综合治疗方案的临床疗效，为临床推广应用提供循证医学证据。 方法： 1.本研究采用真实世界研究方法根据纳入和排除标准研究了到湖北省中医院治疗的肝癌晚期患者的治疗情况，分为常规综合治疗方案组（以下简称：综合治疗组）和基于“补肾生髓成肝”的肝癌第三级预防方案治疗组（以下简称：“补肾生髓成肝”组）两组。常规综合治疗方案组采用常规中西医结合综合治疗方案，“补肾生髓成肝”治疗组采用基于“补肾生髓成肝”的肝癌第三级预防方案的治疗措施。常规中西医结合综合治疗方案：在现有肝癌第三级预防西医治疗方案的基础上，包括抗病毒药物（恩替卡韦、阿德福韦酯、拉米夫定、替比夫定）、护肝降酶、靶向治疗、营养支持、利尿、纠正电解质等支持对症疗，中医药治疗采用常规中医药辨证论治。基于“补肾生髓成肝”的肝癌第三级预防方案：在现有肝癌第三级预防西医治疗方案的基础上，采用体现“补肾生髓成肝”治疗法则的地五养肝胶囊、抗毒软坚胶囊（鄂药制字Z20113151）和左归丸（或左归丸的其他剂型），或地五养肝方（地黄、五味子、茵陈、姜黄、甘草等）、抗毒软坚方（槲寄生、菟丝子、姜黄、白花蛇舌草、薏苡仁等）、左归饮（熟地、山药、枸杞子、炙甘草、茯苓、山茱萸）的饮片煎剂、颗粒剂合方化裁，辨证加减，配合应用口服姜黄胶囊加改善肝再生微环境以提高肝癌综合治疗的疗效，构成基于“补肾生髓成肝”的肝癌第三级预防方案[1]。 2.收集两组患者的临床治疗资料，病历；两组合计311份；从中提取一般资料：住院号、姓名、性别、年龄、联系电话；实验室和影像学指标：乙肝病毒脱氧核糖核酸定量（HBV-DNA）、总胆红素（TBIL）、白蛋白（Alb）、谷丙转氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、甲胎蛋白（AFP）、血小板（PLT）、白细胞（WBC）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、Child-Pugh肝功分级、肝硬化、体重指数（BMI）、ECOG评分、PTA、转移情况、门脉侵犯、肿瘤数目等。 3.以其首次住院接受治疗时间为生存期起点，所有病例通过再次出院、门诊复查、电话随访至2018年2月1日。 4.进行两组患者的生存期统计，并进行三个月和六个月生存期的对比检验及危险因素分析，包括单因素和多因素分析。对于生存资料，使用单因素Cox比例风险回归模型分析，单因素分析P值＜0.05者进入Cox多因素模型。计算生存率使用Kaplan-Meier分析法，组间对比用Log-Rank法。检验水准α=0.05。统计计算利用Microsoft Excel软件和统计学软件SPSS23.0完成。 结果： 1.纳入统计分析的晚期肝癌患者共311例，其中综合治疗组138例，男110例，女28例；平均年龄57.56±11.58；补肾生髓成肝组173例，男142例，女31例；平均年龄55.61±13.22；两组患者的年龄、性别、体重指数、肝硬化患者数量、HBV-DNA阳性、总胆红素、PT、白蛋白水平、甲胎蛋白比较差异无统计学差异（P>0.05）。 2.截止到2018年2月1日，筛选的患者中34名肝癌患者存活，其中综合治疗组有13名，补肾生髓成肝组21名；失访患者27名，其中综合治疗组有16名，补肾生髓成肝组11名；综合治疗组中位生存期4.8个月，补肾生髓成肝组中位生存期5.9个月；综合治疗组3个月、6个月生存率分别为71.7%和21.7%；补肾生髓成肝组3个月、6个月生存率分别为83.2%和36.4%,两组比较均有统计学差异（P<0.05）。 3.开始治疗时两组患者的谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、白蛋白、白细胞数、血小板、PT、PTA、NLR对比均无统计学差异（P＞0.05）；选取两组患者从治疗开始到三个月后的实验室指标对比，两组患者治疗后的谷丙转氨酶、谷草转氨酶、白蛋白、白细胞数、血小板、PT都进一步升高，PTA都降低。治疗后对比两组谷丙转氨酶、谷草转氨酶、白细胞数、白蛋白、PT、PTA无统计学差异（P＞0.05）；总胆红素、血小板、NLR有统计学差异（P<0.05）。 4.对入组的311名肝癌患者的六个月生存期影响因素进行单因素分析，单因素的分析结果表明：患者的治疗方式、肝硬化、体重指数、Child-Pugh分级、ALB、ECOG评分、PTA、转移都是肝癌患者六个月生存期的危险因素（P<0.05）;性别、年龄、HBV-DNA、AFP、PLT、WBC、门脉侵犯、肿瘤数目都不是肝癌晚期患者六月生存期的危险因素（P<0.05）。从上述单因素分析结果中选出危险因素进入多因素分析，其中肝硬化，治疗方式，Child-Pugh分级，ECOG评分，肝外转移是影响患者生存期的独立危险因素（P<0.05）。 结论： 1．在我院的治疗模式下，肝硬化、治疗方式、Child-Pugh分级、ECOG评分及肝外转移是影响肝癌患者的生存期及预后的重要因素。 2.采用基于“补肾生髓成肝”的肝癌第三级预防方案能有效延长患者的生存期；提高3个月、6个月生存率。 3.基于“补肾生髓成肝”的肝癌第三级预防方案的疗效机制可能是针对肝癌细胞及其肝再生微环境同时发挥了作用。

目录

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缩略词表

第一章 前 言

第二章临床研究

2.1研究对象与资料的收集

2.2纳入标准：

2.3排除标准：

2.4统计分析

第三章结果

3.1 两组患者总体情况比较

3.2 两组患者抗病毒药物统计

3.3两组患者的中医证型比较

3.4两组患者中肝癌转移情况

3.5 两组患者实验室指标统计

3.6生存分析

3.7影响患者生存期的单多因素分析

3.8患者死亡原因统计

讨论

1.肝癌肝再生微环境的理论认识

2. 基于“补肾生髓成肝”的肝癌第三级预防方案

3. 基于“补肾生髓成肝”的肝癌第三级预防方案的临床疗效分析

结论

参考文献

文献综述:肝癌晚期综合治疗

附录

攻读硕士学位期间发表的文章

致谢