D类β-内酰胺酶抑制剂的理论研究

摘要

β-内酰胺抗生素是目前使用最广的一类抗生素，它具有杀菌活性强，适应症广，毒性低及临床效果好等优点，从而被广泛应用于临床。然而由于人们的滥用，使得细菌对β-内酰胺产生了耐药性，其中产生耐药性的最主要原因就是，细菌自身产生的一种酶，水解β-内酰胺中的内酰胺环，从而使抗生素失去活性。
　　本文运用分子对接和分子动力学的方法研究了匹个抑制剂分子和一个苯唑西林酶(OXA-1)晶体分子的结合情况。结果表明四个小分子和OXA-1形成的复合物都比较稳定，且均有作用较强的氢键存在。小分子abcd与OXA-1的结合自由能分别为-12.32kcal/mol，-15.45kcal/mol，-11.59kcal/mol和-10.76kcal/mol。另外OXA-1在与这四个小分子结合过程中，氨基酸残基色氨酸80对这四个小分子都有较大贡献，而赖氨酸49对其中的c小分子和d小分子有一定贡献。综合来看，这四个抑制剂对OXA-1酶的抑制剂效果的顺序是b＞a＞d＞c。这为D类β-内酰胺酶新型抑制剂的研发提供了一定的理论支持。

目录

声明

摘要

第1章 绪论

1．1 引言

1．2 β-内酰胺酶和抑制剂的研究现状

1．2．1 β-内酰胺酶的分类

1．2．2 β-内酰胺酶的结构和特点

1．2．3 β-内酰胺酶抑制剂的研究进展

1．3 研究意义及创新之处

第2章 理论基础及计算方法

2．1 分子对接理论

2．2 分子对接的分类

2．3 几种有代表性的对接方法

2．4 分子对接中的重要问题

2．5 配体和受体相互作用的类型

2．6 溶剂效应

2．7 分子动力学模拟

2．7．1 分子力场及其分类

2．7．2 MM／PBSA的计算方法

2．8 本章小结

第3章 D类β-内酰胺酶和小分子抑制剂的选取

3．1 D类β-内酰胺酶的选取和实验准备

3．1．1 D类β-内酰胺酶的选取

3．1．2 D类β-内酰胺酶晶体结构的实验准备

3．2 小分子抑制剂的选取

3．3 本章小结

第4章 分子对接计算

4．1 引言

4．2 计算步骤

4．3 分子对接结果

4．4 本章小结

第5章 分子动力学模拟及结合自由能计算

5．1 引言

5．2 实验步骤及参数设置

5．2 结果与讨论

5．2．1 OXA-1和小分子a复合物体系

5．2．2 OXA-1和小分子b复合物体系

5．2．3 OXA-1和小分子c复合物体系

5．2．4 OXA-1和小分子d复合物体系

5．3 本章小结

结论

参考文献

攻读硕士学位期间发表的学术论文

致谢