集癌症成像与光热治疗于一体的多功能微胶囊的研究

摘要

癌症对人类健康和生命都存在巨大的威胁，是导致人类死亡的主要原因之一，因此癌症的早期诊断和对症治疗就显得尤为重要。造影剂辅助下的医学成像技术在癌症的诊断中扮演着重要角色，其中超声成像因其便捷、低价和实时成像等特性而广泛应用于癌症的早期诊断中。在最近发展起来的癌症新型疗法中，近红外光热治疗因其操作简便、非侵入性和治疗选择性等优点而广受关注，并被应用于实体瘤的消融治疗研究。
　　癌症的诊断和治疗在传统的临床应用中是两个相对独立的过程，所以诊断用造影剂和治疗试剂也需要分别使用。两次医疗过程间隔较长，容易贻误最佳的治疗时机，同时两次注射药物所带来的副作用叠加效应也会增加患者的痛苦和风险。因此，针对癌症的诊断与治疗过程相互分离且诊治效率低下的问题，我们采用了近年来兴起的一种全新的医疗处理方式——诊断治疗一体化，将超声成像与光热治疗两者有机结合为一体，以微胶囊超声造影剂为基础材料，通过纳米技术将用于近红外光热治疗的金纳米材料与微胶囊复合于一体，再辅以其它功能性纳米材料，构建了一系列集癌症成像和光热治疗于一体的多功能微胶囊。这种新型多功能试剂实现了诊断用造影剂和治疗用试剂的合二为一，首先通过多模式成像技术的综合运用得到诊断结果，在此基础上制定个性化的治疗方案，同时在治疗过程中可以运用影像引导的治疗方法，实时监测和指导整个治疗过程。
　　首先我们应用具有良好生物相容性和生物可降解性的高分子材料聚乳酸，通过双乳化-溶剂挥发法制备得到聚乳酸微胶囊（microcapsules，MCs）超声造影剂，然后采用静电吸附自组装在其表面吸附金纳米棒（gold nanorods，GNRs），得到了金纳米棒微胶囊（GNR-MCs），并通过体内外超声造影成像和体外细胞光热杀伤实验证明其不仅保持了聚乳酸微胶囊良好的超声造影成像特性，同时也具有光热治疗的功能。这是我们对于诊断治疗一体化多功能试剂的首次尝试，证实了超声造影成像联合近红外光热治疗的诊疗一体化的可行性。
　　为了解决金纳米棒微胶囊中金元素相对含量过低的问题，我们采用表面引晶法，在聚乳酸微胶囊上构建了一层纳米厚度的金壳层，成功制备了金纳米壳微胶囊（gold nanoshelled microcapsule，GNS-MCs），它相较于金纳米棒微胶囊的金元素含量有了近5倍的提升。我们不仅通过体内外超声成像和癌细胞光热杀伤实验证实了其具有超声成像和光热治疗的功能，同时验证了相对于GNR-MCs，金纳米壳微胶囊在较低浓度下即可实现有效的光热杀伤。此外，我们在研究中采用人乳腺癌细胞移植瘤动物模型，在金纳米壳微胶囊的辅助下，成功实施了瘤内超声造影成像引导下的移植瘤光热消融治疗。
　　利用金元素良好的X射线衰减性质，我们将金纳米壳同时应用于CT造影成像和光热治疗，证实了金纳米壳微胶囊具有超声/CT双模式成像和光热治疗功能，然而由于其微米级的尺寸无法在较高给药浓度时实现体内循环。为了解决这一问题，我们将微米级微胶囊造影剂升级至纳米胶囊体系，使用乳化-溶剂挥发法制备了包裹液态氟碳的聚乳酸纳米胶囊，采用表面引晶法在其表面形成金纳米壳并进行聚乙二醇修饰之后，得到了金纳米壳纳米胶囊（PEGylated gold nanoshelled PFOB nanocapsules，PGsP NCs）。动物体内成像证实PGsP NCs可以成功实现体内循环，并具有超声/CT双模式造影成像诊断的功能，同时我们采用人神经胶质瘤动物模型成功进行了移植瘤光热消融治疗。
　　为了避免X射线辐射带来的伤害，我们用磁共振成像代替 CT成像，在液态氟碳纳米超声造影剂体系中引入超顺磁氧化铁纳米粒子（superparamagnetic iron oxide nanoparticles，SPIOs），制备得到了磁性纳米胶囊，再经过表面引晶技术构建金纳米壳和聚乙二醇修饰后，得到了同时具有超声/磁共振双模式造影成像诊断和光热治疗功能的金纳米壳磁性纳米胶囊（PEGylated gold nanoshelled-SPIOs embedded PFOB nanocapsules，PGS-SP NCs）。我们采用人纤维肉瘤裸鼠模型，不仅通过超声造影成像成功监测和指导了PGS-SP NCs的瘤内注射，同时这种纳米胶囊还由于其纳米级的尺寸和表面聚乙二醇修饰，在静脉注射后实现了在移植瘤内的被动靶向聚集，之后我们通过磁共振成像的监测和指导，成功实施了移植瘤的光热消融治疗。
　　这一系列诊断治疗一体化多功能试剂的设计和制备研究，为超声造影成像联合近红外光热治疗的诊疗一体化的进一步发展以至最终可能的临床使用都提供了一定的理论和实践基础，并且可能会对未来癌症的诊治理念具有积极的借鉴意义以及深远的影响。

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第1章 绪 论

1.1 课题背景及研究的目的和意义

1.2 医学成像诊断技术和造影剂

1.3 癌症的光热治疗

1.4 诊断治疗一体化

1.5 国内外诊疗一体化试剂的研究进展

1.6 本课题的主要研究内容

第2章 实验材料与方法

2.1 实验材料及仪器

2.2 实验材料的制备方法

2.3 分析测试方法

第3章 具有超声成像和光热治疗功能的金纳米棒微胶囊的研究

3.1 引言

3.2 金纳米棒微胶囊的制备和表征

3.3 金纳米棒微胶囊的超声造影成像和光热治疗功能评价

3.4 本章小结

第4章 金纳米壳微胶囊用于超声成像引导下移植瘤光热治疗的研究

4.1 引言

4.2 金纳米壳微胶囊的制备和表征

4.3 超声造影成像和光热治疗功能的研究

4.4 超声造影成像引导下的移植瘤光热消融治疗

4.5 本章小结

第5章 集超声/CT成像和光热治疗于一体的金纳米壳纳米胶囊的研究

5.1 引言

5.2 PEG修饰的金纳米壳微胶囊

5.3 金纳米壳液态氟碳纳米胶囊

5.4 本章小结

第6章 用于超声/MRI成像引导下光热治疗的金纳米壳磁性纳米胶囊

6.1 引言

6.2 金纳米壳磁性纳米胶囊的制备和表征

6.3 超声/MRI双模式成像和光热治疗功能的研究

6.4 超声/MRI双模式成像引导下的肿瘤光热消融治疗

6.5 本章小结

结论

参考文献

攻读博士学位期间发表的论文及其它成果

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致谢

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