河南食管癌高发区食管贲门双源癌和双源癌前病变检出率及P16和P21蛋白变化

摘要

研究背景:河南林州地区(原林县)是世界上食管癌(Esophagealsquamouscellcarcinoma,SCC)和贲门癌(Gastriccardiaadenocarcinoma,GCA)发病率和死亡率最高的地区，目前仍是该地区肿瘤死亡的主要原因，这种食管癌和贲门癌在同一地区人群同时高发的流行特征，还见于世界其它食管癌高发区。本实验室自95年对该地区人群初步研究发现：同一个体同时发生食管鳞癌和贲门腺癌的患者我们称之为食管/贲门双源癌(Primaryconcurrentcancersoftheesophagusandgastriccardiafromthesamepatient，CC)并非罕见，但是有关食管贲门双源癌检出率的报道差异很大，高达5-6倍(0.4-2.5％)。造成这一差异的原因可能是：病例人数较少，多数是个案报道；这些食管贲门双源癌多数是术后病理检查发现，术前发现的很少，由于食管贲门双源癌同单发的食管癌和贲门癌具有相似的临床表现，再加上临床医生对该疾病认识不够及诊断上存在困难，常满足于一个肿瘤的确诊，从而导致并存的另一个肿瘤的漏诊。而对食管贲门同时发生重度癌前病变的报道更少。因此，本研究对河南省省食管癌高发区14805例食管癌、贲门癌和食管贲门双源癌患者进行回顾性调查，对965例临床病理诊断为单发下段食管癌、贲门癌患者手术后大标本进行病理复查，旨在了解河南食管癌高发区食管贲门双源癌和食管贲门双源癌前病变的流行特征，并通过免疫组化对比分析河南食管高发区15例食管贲门双源癌组织p16及P21WAF1蛋白变化，进一步加深对食管贲门双源癌的认识。 材料与方法:所有统计资料均来自1974年-2005年河南林州地区14805例食管癌、贲门癌、食管贲门双源癌患者的临床和病理记录根据病理诊断报告和住院记录分别统计食管癌，贲门癌和食管贲门双源癌患者人数、性别、年龄等，并对这些数据进行统计分析。 664例贲门癌病例均来自河南林州地区，所有病例术前诊断均为贲门癌并经术后病理证实。其中男性507人，平均年龄：59±8岁(年龄范围31-80岁)；女性157人，平均年龄：57±9岁(年龄范围32-75岁)。301例下段食管癌病例亦均来自河南林州地区，所有病例术前诊断均为下段食管癌并经术后病理证实。其中男性197人，平均年龄：57±9岁(年龄范围26-78岁)；女性104人，平均年龄：58±8岁(年龄范围37-74岁)。标本于术后1-2小时内收集，照相记录后，85％的酒精固定，每例手术切除大体标本整体连续取材，全部石蜡包埋，每个蜡块均进行连续切片，HE染色。664例贲门癌病例累积HE切片达到9397张，301例贲门癌病例累积HE切片达到4260张，进行详细的病理诊断和观察。诊断经两位病理专家认定。 随机挑选15例食管贲门双源癌患者，男12例，女3例，平均年龄57±6岁，年龄范围48-68岁，检测食管贲门双源癌患者不同病变中p16和P21WAF1蛋白变化特征及其与病变的关系。所有标本均来自河南林州地区。所有患者术前均未接受放疗和化疗。手术切除组织用85％酒精固定，常规组织学脱水，石蜡包埋，5μm连续切片，分别进行组织病理学诊断和免疫组织化学分析(Immunohistochemistry,IHC)。统计学分析采用配对资料X2检验、Spearman相关性检验及Kappa检验，显著性水准α定为0.05。 结果:1.流行特征本研究发现，1974年-2005年河南林州地区14805例食管癌和贲门癌患者中，食管癌9656例，占65.2％，贲门癌5026例，占34.0％，食管贲门双源癌123例，占0.8％。食管贲门双源癌男：女为3.2：1，男、女食管贲门双源癌之间有明显差异(P＜0.01)，男、女性食管贲门双源癌各年龄段检出率无明显差异(P＞0.05)。 2.临床病理确诊为单发贲门癌手术切除大标本整体组织包埋病理分析本研究发现，林州地区644例临床病理诊断为单发贲门癌患者手术切除大标本整体组织全部包埋，连续切片HE染色后病理诊断除全部确诊为原发贲门腺癌外，贲门癌旁组织中共检出贲门不典型增生(DYS)535例，占80.6％；贲门慢性萎缩性胃炎(CAG)267例，占40.2％；贲门肠上皮化生(IM)231例，占34.8％；特别有意义的发现是：因手术吻合需要而切除的部分食管下端组织中，共检出早期食管鳞癌(包括原位癌)42例，占6.3％；检出食管不典型增生(DYS)358例，占53.9％；食管上皮基底细胞过度增生(BCH)576例，占86.7％；食管贲门双源DYS306例，占46.1％。临床病理诊断为单发贲门癌患者手术标本检出食管鳞癌，食管DYS和食管贲门双源DYS的发生率无明显性别年龄差异(P＞0.05)。 3.临床病理确诊为单发下段食管癌手术切除大标本整体组织包埋病理分析本研究发现，林州地区301例临床病理诊断为单发下段食管癌患者手术切除大标本整体组织全部包埋，连续切片HE染色后病理诊断除全部确诊为食管鳞癌外，食管癌旁组织中共检出食管DYS259例，占86.1％；食管BCH293例，占97.3％；特别有意义的发现是：因手术切除范围需要而切除的部分贲门组织中共检出早期贲门腺癌18例，占6.0％；贲门DYS89例，占29.6％；贲门CAG128例，占42.5％；贲门IM138例，占45.8％；食管贲门双源DYS82例，占27.2％。临床病理诊断为单发下段食管癌患者手术标本合并贲门腺癌，贲门DYS和食管贲门双源DYS的发生率无明显性别年龄差异(P＞0.05)。 4.临床病理确诊为单发贲门癌和下段食管癌手术切除大标本整体组织检出食管贲门双源癌和双源癌前病变综合分析 本研究发现，林州地区664例临床病理诊断为单发贲门癌患者和301例单发下段食管癌患者共计965名患者手术切除大标本整体组织全部包埋，连续切片HE染色后病理诊断除肯定原有诊断外，检出食管贲门双源癌60例，占6.2％；检出食管贲门双源DYS388例，占40.2％。临床病理诊断为单发贲门癌患者手术标本检出食管贲门双源癌的发生率和单发下段食管癌患者手术标本检出食管贲门双源癌的发生率无明显差异(P＞0.05)，临床病理诊断为单发贲门癌患者手术标本检出食管贲门双DYS的发生率高于单发下段食管癌患者手术标本检出食管贲门双源DYS的发生率(P＜0.01)。 根据河南林州地区1974年-2005年统计资料，按照食管贲门双源癌临床检出率为0.8％估计，664例临床病理诊断为单发贲门癌患者和301例单发食管癌患者共计965名患者同期发生食管贲门双源癌的患者约为8名，加上本研究检出的60例食管贲门双源癌共计68名，则食管贲门双源癌的检出率约为7.0％，而且由于贲门癌手术只是切除部分食管，下段食管癌手术只是切除部分贲门，提示本组患者的食管贲门双源癌检出率可能比7.0％更高。 5.食管贲门双源癌组织P16和P21WAF1蛋白表达15例双源癌食管鳞癌和贲门腺癌组织均出现P16和P21WAF1蛋白低表达，P16蛋白表达部位位于细胞浆和细胞核，P21WAF1蛋白位于细胞核。15例双源癌中，SCCP16阳性率为47％(7/15)，P21WAF1阳性率为47％(7/15)；GCAP16阳性率为53％(8/15)，P21WAF1阳性率为47％(7/15)。P16免疫反应类型主要为弥漫型，P21WAF1免疫反应类型主要为弥漫性和镶嵌型。P16和P21WAF1蛋白在双源癌两个部位肿瘤组织中的表达具有很高的一致性改变，一致性改变率分别为80％和87％。 结论：1.本研究发现，河南林州地区食管贲门双源癌的检出率在7.0％以上，远高于以往文献报道的0.4-2.5％。 2.本研究发现，河南林州地区食管贲门双源癌前病变十分常见，特别是食管贲门双源DYS的检出率高达40％。 3.本研究发现，双源癌患者食管鳞癌和贲门腺癌组织有很高的P16和P21WAF1蛋白一致性改变，提示食管/贲门癌具有相似的分子变化基础。

目录

文摘

英文文摘

Ⅰ论文第一部分河南食管癌高发区食管贲门双源癌和双原癌前病变检出率

Ⅱ论文第二部分河南食管癌高发区食管贲门双源癌组织P16和P21WAF1蛋白变化

Ⅲ附图

Ⅳ综述P21WAF1生物学特性和功能

Ⅴ中英文缩写词

Ⅵ附录:

Ⅶ致谢