ERCC1、P27kip1、CyclinE在胃癌中的表达及其与胃癌预后相关性研究

摘要

背景与目的
　　 胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤，全世界每年胃癌发病率约为13.86/10万人，死亡率位居恶性肿瘤的第二位。胃癌是一种全身性疾病，单纯手术治疗尚不能取得令人满意的临床效果，必须采取以手术为主，放化疗结合的综合治疗才能进一步提高患者的生存率。传统的化疗药物主要有抗代谢类药物、烷化剂类、抗生素类、铂类和植物类等5大类药物。随着当代分子生物学和细胞生物学的发展，出现了治疗癌症的分子靶向药物(targeted medicine)。靶向药物通过作用于靶点发挥抗肿瘤作用，有相应的优势人群。近两年来研究发现，如同小分子靶向药物治疗存在优势人群一样，化疗药物也有优势人群，如何筛选优势人群，使接受化疗的患者获益最大，避免过度治疗，是我们目前面临的主要问题。核苷酸切除修复交叉互补基因1(ERCC1)通过核苷酸切除修复通路实现对DNA的损伤修复，该通路也是铂-DNA络合物损伤修复的重要途径。如果DNA损伤不能得到及时修复，将导致细胞异常增殖，引起肿瘤的发生。同时该基因在肿瘤细胞对顺铂的耐药机制中发挥重要的作用。已有研究报道：在肺癌术后接受以顺铂为基础的化疗患者中，ERCC1过表达者预后差。细胞周期在肿瘤的发生发展中起着至关重要的作用。大多数分子的改变均涉及到基因对细胞周期的调控，其中细胞周期依赖性激酶(CDKs)、细胞周期依赖性激酶抑制因子(CDKIs)及细胞周期素(Cyclin A、D、E)是细胞周期重要的调控因子。在细胞周期G1/S调控中最重要的是细胞周期依赖性激酶2(CDK2)，CyclinE与CDK2形成复合物在G1/S中起促进作用，而P27Kipl主要通过与CDK2结合，实现对其活性的抑制，在细胞周期的G1/S调控中起抑制作用。这样P27Kipl与CyclinE围绕CDK2就形成了一种作用相反的关系，共同完成对细胞周期的G1/S调控，使细胞增殖正确、有序地进行。有学者研究发现P27kip1低表达与CyclinE高表达和食管癌进展及预后有密切关系。目前关于ERCC1、P27kip1、CyclinE与胃癌关系的研究鲜见，且有关其对胃癌预后影响结果也不一致。本研究选择了ERCC1、P27kip1和CyclinE三个指标旨在探讨它们与胃癌发生、发展及其与患者生存期的关系，为临床预测疗效和评估预后提供理论基础。
　　 材料与方法
　　 1.收集临床病理资料完整且有随访结果的45例胃癌患者作为实验组，10例正常胃组织作为对照组。
　　 2.应用免疫组化方法(EliVisionTM二步法)检测45例胃癌组织与10例正常胃组织中ERCC1、P27Kip1、CyclinE蛋白的表达情况。
　　 3.45例胃癌患者术后均接受以铂类和氟尿嘧啶为基础的化疗，方案为顺铂25mg/㎡，静滴，第1～3天；亚叶酸钙0.1，静滴，第1～5天；氟尿嘧啶500mg/㎡，静滴，第1～5天，每3周重复，中位周期数为5个周期。手术后每2～3个月行胸腹部螺旋CT检查一次，至肿瘤复发或转移，所有复发和转移病例均经影像学、胃镜活检证实。术前均未接受放疗和化疗，所有标本经常规福尔马林固定，石蜡包埋。
　　 4.应用统计学软件SPSS11.0分析ERCC1、P27Kip1、CyclinE蛋白的表达与患者各个临床病理参数及生存期之间的关系。
　　 结果：
　　 1.实验组45例胃癌组织中ERCC1、P27Kip1、CyclinE蛋白阳性率分别为31.1％(14/45)、35.6％(16/45)、55.6％(25/45)，10例正常胃组织阳性率分别为70％(7/10)、80％(8/10)、20％(2/10)，两组之间表达有显著性差异(P<0.05)。
　　 2.ERCC1、P27Kip1、CyclinE蛋白表达与患者的性别、年龄、肿瘤大小、部位、分化程度均无显著性差异(P>0.05)；而与肿瘤的浸润深度、淋巴结转移、远处转移及临床分期差异有统计学意义(P<0.05)。
　　 3.胃癌中P27Kip1与CyclinE蛋白表达呈负相关(P<0.05)，相关系数r=-0.47。
　　 4.ERCC1、P27Kip1阳性患者中位无疾病生存时间(DFS)分别为6.8和12个月，显著低于阴性患者的中位DFS分别为24和18个月，差异有统计学意义(P<0.05)；CyclinE表达阳性与阴性患者无疾病生存期分别为13和15个月，无统计学差异(P>0.05)。
　　 5.ERCC1、P27Kipl均阳性7例(15％)，均阴性22例(48％)，ERCC1(+)、P27Kip1(-)7例(15％)，ERCC1(-)、P27Kip1(+)9例(20％)，这四组无疾病生存期(DFS)分别为6.8、28.1、11.2、24.6个月，其中ERCC1、P27Kipl均阴性与均阳性、ERCC1(+)、P27Kip1(-)差异有统计学意义(P<0.05)，与ERCC1(-)、P27Kip1(+)差异无统计学意义(P>0.05)。
　　 结论：
　　 1.ERCC1、P27Kip1的低表达和CyclinE高表达可能与胃癌的发生、发展有关。
　　 2.ERCC1、P27Kip1、CyclinE蛋白表达均与患者的性别、年龄、肿瘤大小、部位、分化程度无相关性；与肿瘤的浸润深度、淋巴结转移、远处转移、临床分期有相关性。
　　 3.P27Kip1与CyclinE蛋白在胃癌的发生、发展中呈负相关。
　　 4.胃癌患者术后接受以铂类和氟尿嘧啶为基础的辅助化疗，ERCC1、P27 Kip1、CyclinE蛋白表达阳性的中位生存时间短于表达阴性者，提示ERCC1、P27Kipl、CyclinE蛋白高表达的胃癌患者生存期短，预后差。
　　 5.ERCC1、P27Kip1、CyclinE三者联合检测可以预测化疗疗效和评估预后。

目录

文摘

英文文摘

引言

材料与方法

结果

讨论

结论

附图

参考文献

综述

参考文献

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