河南汉族人群XPA基因多态性与食管癌易感性的关系

摘要

背景和目的：
　　 DNA损伤与许多遗传病、肿瘤以及遗传易感性疾病的发生密切相关。外源性环境有害因素暴露或有些内源性原因均会引起体内自发性的DNA损伤。受损DNA需要依赖机体进行DNA损伤修复,以维持基因组的完整性和稳定性。相关基因突变可导致DNA损伤修复能力低下,从而增加食管癌的发病风险。核苷酸切除修复(Nucleotide Excision Repair,NER)是真核生物体内最主要也是最重要的DNA损伤修复途径,着色性干皮病基因A(Xerodcrma pigmcntosum group A,XPA)是核苷酸切除修复的重要组分。功能学研究表明,XPA基因的多态性通过影响mRNA三级结构的稳定性或是影响转录因子与mRNA的结合,增加机体对肿瘤的易感性。与食管癌易感性的关联研究最常报道的多态位点是位于5’端非编码区的XPA A23G(即 rs1800975),该位点是位于ATG启动子上游第四个碱基处的A→G的转换.现已证实,5’端非编码区可能通过调节转录以及转录后机制影响基因的表达。
　　 目前,国内外关于XPA基因多态性与食管癌的关系研究结果尚不一致,针对目前的研究位点过于单一,信息包含不全的弊端,本课题将研究分为三个部分,深入分析XPA基因与食管癌易感性的关系,以及环境-环境,基因-环境,基因-基因的交互作用与食管癌易感性的关系,为寻求有效的分子标志物帮助进行食管癌高风险估计,达到综合防治食管癌的目标提供理论依据。
　　 方法：
　　 1.运用Meta分析方法对2000年1月-2011年12月公开发表的有关中国人群XPA基因A23G位点与食管癌关系的国内外文献进行分析,计算合并OR值及95％CI。
　　 2.按年龄和性别进行匹配,选择351例原发性食管癌患者作为病例组,选择400例健康人群作为对照组。所有样本均来自河南汉族人群。运用Haploview软件筛选出XPA基因标签SNP:rs1800975和rs7045160。采用PCR-RFLP方法判定XPA基因两位点的基因型。运用x2检验比较病例组和对照组之间各因素分布差异;运用单因素非条件Logistic回归计算调整后的比值比(OR)以及95%可信区间(95%CI);运用SHEsis在线统计软件对两个位点进行单体型分析;多因素非条件Logistic回归进行环境-环境、基因-环境因素交互作用分析。
　　 3.整理本课题组以往研究数据,包括XPD基因312位点、751位点,XRCCI基因194位点、399位点和XPA基因rs1800975位点、rs7045160位点多态性信息,采用MDR1.0.0软件分析基因-基因交互作用。
　　 结果：
　　 1、Meta分析结果
　　 共检索到6篇有效文献,累计食管癌病例1063例,对照1620例。分析结果显示与XPA基因A23G位点AA野生型相比,杂合基因型AG的合并OR及95%CI为0.73(0.52,1.04);纯合突变型GG的合并OR及95%CI为0.74(0.43,1.26);显性模型AG+GG的合并OR及95%CI为0.73(0.49,1.07)。
　　 2、病例对照研究结果
　　 2.1、 XPA基因多态性与食管癌易感性的关系
　　 rs1800975位点:与野生型AA相比,突变纯合型GG、显性模型AG+GG在病例组和对照组之间的分布有统计学差异,调整性别、年龄、吸烟、饮酒和家族史后OR(95%CI)分别为3.12(1.94,4.99),1.67(1.19,2.34);突变等位基因G可能是食管癌的易感等位基因,OR为1.64,95%CI为1.34-2.02。
　　 rs7045160位点:突变杂合型TC基因型在病例组与对照组的分布频率有统计学差异,经性别、年龄、吸烟、饮酒和家族史调整后的OR(95%CI)为2.83(1.65.4.85);与野生等位基因C相比,携带突变等位基因T可能会增加食管癌发病风险(OR:2.53,95%CI:1.53,4.21)。
　　 2.2、单体型分析
　　 运用Haploview软件进行连锁不平衡分析结果显示,rs1800975位点与rs7045160位点处于完全连锁不平衡;将两位点野生型等位基因组合的单体型AT作为对照,则GT、GC单体型均与食管癌易感性有关,OR及95%CI分别为1.41(1.14,1.74),2.53(1.53,4.20)。
　　 2.3、环境-环境、基因-环境因素的交互作用
　　 rs1800975位点:多因素非条件Logistic回归结果显示rs1800975位点与肿瘤家族史之间存在有统计学意义的交互作用(P＜0.05),RERI、AP、S分别为3.674,0.924,4.271。该位点与吸烟、饮酒不存在交互作用,且不管吸烟、饮酒因素是否存在,携带突变等位基因的个体与携带AA基因型的个体相比,均会增加食管癌的患病风险。
　　 rs7045160位点:多因素非条件Logistic回归结果显示rs7045160位点与肿瘤家族史之间存在有统计学意义的交互作用(P＜0.05),RERI、AP、S分别为12.378,0.814,7.833。该位点与吸烟,饮酒不存在交互作用,且不管吸烟、饮酒因素是否存在,携带突变杂合基因型的个体与携带TT基因型的个体相比,均会增加食管癌的患病风险。
　　 3、与其他DNA修复通路基因的交互作用分析
　　 运用MDR软件分析XPD基因312位点、751位点,XRCC1基因194位点、399位点、-77位点与XPA基因rs1800975位点和rs7045160位点的交互作用,结果显示—因子至四因子最佳模型经检验样本置换检验后均没有统计学意义。
　　 结论：
　　 1、 Meta分析未发现中国人群XPA基因A23G位点的多态性与食管癌的发病风险相关。
　　 2、 XPA基因rs1800975位点GG基因型和rs7045160位点TC基因型可能是食管癌的易感基因型。与两位点野生等位基因组合AT单体型相比,GT、GC单体型可能是食管癌易感性的危险因素。
　　 3、 XPA基因rs1800975位点和rs7045160位点均与肿瘤家族史存在交互作用,但与吸烟和饮酒均不存在交互作用。
　　 4、 XPD基因312位点、751位点,XRCC1基因194位点、399位点、-77位点和XPA基因rS1800975位点、rs7045160位点多态性之间不存在交互作用。