BD方案与VAD方案治疗多发性骨髓瘤的临床观察

摘要

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是骨髓中单克隆浆细胞异常增生并分泌M蛋白，导致相关器官或组织损伤的造血系统恶性肿瘤，约占造血系统肿瘤的10％，排名第二，多发于中老年人，发病中位年龄约为65岁，其男女比例约3∶2。我国每年约有1.4万例新诊断的患者。未经治疗的MM患者的中位生存时间仅约6至12个月。
　　 多发性骨髓瘤因患者年龄较大，治疗完全缓解率低，易耐药，且复发率较高的特点，临床疗效不佳。治疗上，大剂量化疗联合自体造血干细胞移植，虽能提高完全缓解率，但易复发，不能从根本上治愈多发性骨髓瘤。异基因造血干细胞移植理论上可能治愈多发性骨髓瘤，但常因患者年龄较大，重要脏器功能不全及移植相关死亡率高等因素限制了其临床应用。大多数多发性骨髓瘤患者的治疗目的仍是延长生命，改善生活质量。化疗仍是最基本、最常用的治疗方法，可明显延长生存期。目前仍然以联合化疗为主，VAD是用于多发性骨髓瘤诱导治疗的经典化疗方案，强调长春新碱及多柔比星持续静脉点滴，以杀灭更多瘤细胞，但完全缓解率较低，不能明显延长生存期。
　　 近年来，随着硼替佐米等靶向治疗的新药在临床上的应用，MM的治疗进入了一个崭新的时代。硼替佐米是一种可逆的蛋白酶体抑制剂，其与地塞米松联用具有抗肿瘤作用，其能通过多种途径使细胞增殖的相关基因的表达下调，使瘤细胞凋亡，从而达到治疗的目的，使多发性骨髓瘤的治疗缓解率较前有大大的提高，生存期也明显延长，其应用给多发性骨髓瘤的靶向治疗带来了新的希望。许多研究证明，以硼替佐米为主的联合治疗可以有效提高多发性骨髓瘤的缓解率。众多联合新药方案被列入NCCN指南，MM患者的治疗已经有了更多的选择，选择不仅能提高疗效且能降低不良反应的化疗方案有重要意义。因此，以硼替佐米为主的BD化疗方案及其与传统的VAD化疗方案的临床疗效及不良反应率的对比具有了极其重要的意义，为临床选择化疗方案提供了可靠的依据。
　　 目的:
　　 比较BD方案（硼替佐米+地塞米松）和VAD方案（长春新碱+多柔比星+地塞米松）或（长春地辛+吡柔比星+地塞米松）治疗多发性骨髓瘤患者的临床疗效和不良反应，为临床选择化疗方案提供依据。
　　 对象和方法:
　　 1.病例资料:回顾性分析2008年1月至2012年12月郑州大学第一附属医院及信阳市中心医院血液科82例诊断为多发性骨髓瘤并给予BD方案或VAD方案规律治疗2～6周期的患者。82例患者均依据多发性骨髓瘤国内诊断标准经骨髓细胞形态学、血清单克隆免疫球蛋白（M蛋白）检查确诊，并根据多发性骨髓瘤国际分期标准(ISS)进行分期，按照免疫球蛋白和轻链类型进行分型。对82例患者进行信息采集，包括性别、年龄、血常规、血清蛋白电泳、免疫固定电泳、血（尿）轻链水平、白蛋白、β2微球蛋白、电解质、尿素氮、肌酐，骨髓象，胸部、颅骨、骨盆X线片，全身骨骼ECT等，并对这些资料进行统计分析。82例患者分为BD组与VAD组，两组患者年龄、性别、疾病分期、分型无明显统计学差异。BD组36例，其中男性20例，女性16例，年龄36至81岁，中位年龄58岁;IgG型20例，IgA型7例，IgM型1例，轻链型8例（κ轻链2例，λ轻链6例）;Ⅰ期3例，Ⅱ期10例，Ⅲ期23例;初治20例，复发难治16例。VAD组46例，其中男性22例，女性24例，年龄40至83岁，中位年龄61岁;IgG型24例，IgA型12例，IgM型1例，轻链型9例（κ轻链3例，λ轻链6例）;Ⅰ期5例，Ⅱ期12例，Ⅲ期29例;其中初治34例，复发难治12例。
　　 2.治疗方案:BD方案:硼替佐米1.3mg/m2于3至5秒内静脉注射第1，4，8，11天，地塞米松20mg/d静脉滴注第1，2，4，5，8，9，11，12天，之后休息10天，21天一周期;郑州大学第一附属医院VAD方案:长春地辛针4mg静脉注射第1天，吡柔比星10mg/d静脉滴注第1～4天，地塞米松针20mg/d静脉滴注或口服，第1～4、9～12、17～20天，28天为一周期;信阳市中心医院VAD方案:长春新碱针0.4mg/m2·d持续静脉滴注24h第1～4天，多柔比星9mg/m2·d持续静脉滴注24h第1～4天，地塞米松针40mg/d静脉滴注，第1～4、9～12、17～20天，28天为一周期。化疗过程中予以保肝、护胃、止吐等支持治疗，根据患者年龄、血糖、血压、感染及耐受情况适当调整激素用量，并给予双膦酸盐类药物治疗骨损害。两治疗组患者均应用沙利度胺片口服。
　　 3.观察指标:各治疗组化疗有效率及不良反应发生率。
　　 4.疗效判定:化疗2～6个疗程后全面评价疗效及不良反应;根据国际多发性骨髓瘤工作组(IMWG)疗效标准进行疗效评价;按照国际肿瘤组织毒副作用统一命名法的标准NCICTCAE第3版判断不良反应。
　　 5.统计学处理:应用SPSS17.0软件进行统计学处理，治疗有效率及不良反应率的比较采用x2检验和Fisher确切概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。
　　 结果:
　　 1.多发性骨髓瘤患者经2～6个疗程BD方案或VAD方案化疗后骨痛症状、贫血、肾功能不全、高钙血症有不同程度的改善。BD治疗组:治疗总有效率为80.6％(29/36)，CR27.8％(10/36)，PR52.8％(19/36)，其中肾功能不全患者、肾功能正常患者、轻链型患者、非轻链型患者、ISSⅠ期和Ⅱ期的患者、ISSⅢ期的患者治疗有效率分别为66.7％(8/12)、87.5％(21/24)、75.0％(6/8)、82.1％(23/28)、84.6％(11/13)、78.3％(18/23); VAD治疗组:治疗总有效率为45.7％(21/46)，CR8.7％(4/46)，PR37.0％(17/46)，其中肾功能不全患者、肾功能正常患者、轻链型患者、非轻链型患者、ISSⅠ期和Ⅱ期的患者、ISSⅢ期的患者治疗有效率分别为23.5％(4/17)、58.6％(17/29)、22.2％(2/9)、51.3％(19/37)、64.7％(11/17)、34.5％(10/29)。经x2检验和Fisher确切概率法处理，两种化疗方案治疗多发性骨髓瘤的总有效率差异有统计学意义（x2=10.339，P=0.001）;在肾功能不全组(P=0.022)，肾功能正常组（x2=5.397，P=0.02），轻链型患者(P=0.035)，非轻链型患者(x2=6.609，P=0.01)，ISSⅢ期的患者（x2=9.702，P=0.002）治疗有效率差异均有统计学意义。而ISSⅠ期和Ⅱ期的患者(P=0.230)治疗有效率差异无统计学意义。
　　 2.化疗期间各治疗组不良反应发生率:BD治疗组患者出现血液学毒性6例(16.7％);肝功能损害1例(2.8％);感染8例(22.2％)，其中3～4级2例(5.6％);心脏毒性0例;外周神经毒性10例(27.8％)，其中3～4级2例(5.6％);消化道反应5例(13.9％);乏力5例(13.9％);水肿4例(11.1％)。VAD治疗组患者出现血液学毒性22例(47.8％)，其中3～4级4例(8.7％);肝功能损害9例(19.6％);感染11例(23.9％)，其中3～4级3例(6.5％);心脏毒性7例(15.2％);外周神经毒性10例(21.7％)，其中3～4级1例(2.1％);消化道反应19例(41.3％)，其中3～4级2例(4.3％);乏力13例(28.3％);水肿3例(6.5％)。发生不良反应的患者总计:BD治疗组13例(36.1％)，VAD治疗组29例(63.0％)，两组总不良反应发生率差异有统计学意义(x2=5.863，P=0.015)。BD治疗组3-4级不良反应少见。
　　 结论:
　　 1、BD治疗组的化疗总体有效率高于VAD治疗组，无论肾功能正常与否，疾病分期是否为轻链型。ISS分期为Ⅲ期的患者BD治疗组的化疗有效率高于VAD治疗组。
　　 2、与VAD治疗组相比，BD治疗组治疗过程中的不良反应发生率低，且多为轻度，严重毒副作用少见。

目录

声明

摘要

英文缩略词索引

引言

资料和方法

1 临床资料

2 临床表现及观察指标

3 治疗方案

4 疗效评价标准

5 统计学方法

结果

1 疗效

2 不良反应

讨论

结论

参考文献

综述

个人简历及在校期间发表论文

致谢