肝硬化失代偿期门静脉血栓形成患者治疗前后血清D-D和MMP-9水平变化研究

摘要

背景和目的
　　门静脉血栓形成(portalveinthrombosis，PVT)是指发生在门静脉主干、肠系膜上静脉、肠系膜下静脉或者脾静脉的血栓，是临床上较为少见的一种深部血管阻塞性疾病。门静脉血栓形成与肝硬化关系密切，门静脉血栓形成在代偿期肝硬化患者中可达到1％，在失代偿期肝硬化患者中可达到8％-25％。肝硬化失代偿期PVT患者多存在严重的肝功能障碍及凝血功能障碍，部分患者无法进行相应外科治疗，因此合理及有效应用抗凝剂治疗至关重要。磺达肝癸钠(fondaparinux)是一种继肝素及低分子肝素后由FDA批准适用于多种动静脉血栓症的治疗与预防的新型抗血栓药物。磺达肝癸钠与血小板没有相互作用，也不影响出血时间，其皮下注射后的生物利用度接近100％，半衰期约为17小时，因此，磺达肝癸钠可以固定剂量每天一次而无需抗凝监测，它几乎完全以原型代谢至尿液中经肾脏排泄，基本不通过肝脏的代谢，目前尚无磺达肝癸钠应用于肝硬化门静脉血栓形成患者的相关治疗应用报告，根据其作用原理推测应具有良好的抗凝效果，能促进门静脉的再通。
　　D-二聚体(d-dimer,D-D)是目前国内外比较公认的临床上检测血栓相关的敏感指标。其是机体纤维蛋白的形成及降解的一个特异性的分子标志物。在高凝状态、微血栓形成及纤溶亢进时，特别是在血栓形成和溶解时，血液中浓度就会升高。基质金属蛋白酶-9（matrixmetalloproteinase-9，MMP-9）参与维持细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)的动态平衡及组织重构，在组织损伤、愈合和修复过程中发挥着重要的作用。MMP-9可通过释放血管内皮生长因子(VEGF)以参与血管生成。金属蛋白酶组织抑制因子-1(tissueinhibitorofmetalloproteinase-1，TIMP-1)作为MMP-9的特异性的抑制剂，在肝脏受损时炎症因子如白细胞介素可促进TIMP-1的合成增加，TIMP-1的表达可抑制MMP-9的活性。
　　本研究通过应用磺达肝癸钠治疗肝硬化失代偿期PVT患者，检测应用磺达肝癸钠治疗前后血清中D-D、MMP-9及TIMP-1水平的变化，研究D-D、MMP-9及TIMP-1相关性，观察机体内凝血系统改变和肝硬化门静脉血栓形成的发展变化，探讨磺达肝癸钠治疗肝硬化失代偿期急性门静脉血栓形成的有效性及安全性，为肝硬化患者PVT的诊断、治疗、疗效观察及预后判断提供临床指导。
　　方法
　　22例患者在明确诊断及排除相关禁忌症后，在常规保肝对症治疗基础上，应用磺达肝癸钠(2.5mg，qd)脐周皮下注射，门静脉再通后停用磺达肝癸钠，续贯使用阿司匹林肠溶片(100mg，qd)抗血小板聚集治疗。取治疗前、门静脉再通时及门静脉再通后1月作为研究时间点，记录血小板总数(PLT)、凝血酶原时间(PT)、国际标准化比率(INR)、肝功能、门静脉彩色多普勒超声等临床检查结果。同时，取三个时间点患者血清作为实验标本，应用酶联免疫吸附双抗夹心(ELISA)法定量测定，检测D-二聚体、MMP-9和TIMP-1的含量。
　　统计学数据使用SPSS17.0统计软件包，实验室各检测指标、D-D、MMP-9和TIMP-1水平的比较采用配对t检验分析法。D-D、MMP-9及TIMP-1之间的相关性分析采用Pearson直线相关分析法。以α=0.05为显著性水准。所有计量资料均以均数±标准差((x)±s)表示。
　　结果
　　1.门静脉再通时患者血清D-二聚体、MMP-9及TIMP-1的浓度水平均低于治疗前，差异均有统计学意义(P＜0.05)。门静脉再通后1月时患者血清D-二聚体、MMP-9及TIMP-1的浓度水平与再通时相比下降不明显(P＞0.05)。
　　2.D-二聚体和MMP-9相关性分析结果显示:在治疗前、门静脉再通时及门静脉再通后1个月三个不同时间点，二者的正相关程度较好(P＜0.05)，且治疗前的相关系数大于门静脉再通时和门静脉再通后1个月两个时间点。TIMP-1与D-二聚体和MMP-9之间无明显的相关性(P＞0.05)。
　　3.22例肝硬化失代偿期PVT患者，在应用磺达肝葵钠治疗后均达到了良好的溶栓效果，其中7例于用药7天时，12例子用药14天时，3例于用药21天时门静脉血栓完全消失，与治疗前相比门静脉血流通畅，实现了门静脉的再通。随访1月后复查门静脉血栓未见复发情况发生。
　　4.实验室检测指标在治疗前后差异均无统计学意义(P＞0.05)。仅2例患者出现注射部位瘀斑的现象，未见其他不良反应。
　　结论
　　1.在肝硬化失代偿期门静脉血栓形成患者血清中存在较高浓度的D-二聚体、MMP-9及TIMP-1，治疗后随血栓消失有一定程度降低。提示此三者可用于指导评估门静脉血栓形成患者病情的发展变化及抗凝治疗的疗效。
　　2.肝硬化失代偿期门静脉血栓形成患者D-二聚体、MMP-9的表达水平具有良好的正相关性，且在治疗前后差异明显，提示二者可作为肝硬化失代偿期门静脉血栓形成时的反应因子。
　　3.抗凝治疗前后TIMP-1的浓度水平变化不明显，可能因为影响TIMP-1表达水平的因素复杂多样，需进一步实验研究。
　　4.临床观察结果显示磺达肝癸钠对肝硬化失代偿期PVT患者的治疗是安全有效的，且不影响患者的肝功能、血小板等指标。

目录

声明

摘要

英文缩略词

前言

资料与方法

1 研究资料

2 研究方法

结果

讨论

结论

参考文献

综述 肝硬化合并门静脉血栓形成抗凝治疗现状及研究进展

个人简历及在学期间发表的学术论文与研究成果

致谢