舒洛地特联合缬沙坦治疗糖尿病肾病的临床观察

摘要

背景和目的:
　　随着人们生活水平的提高和人均寿命的延长，糖尿病的发病率逐渐上升，糖尿病肾病(diabeticnephrophy,DN)是糖尿病主要的微血管并发症之一，是我国导致终末期肾脏病（endstagerenaldisease，ESRD）第二位常见病因，也是其主要的致死原因之一，因此，防治DN的发生并延缓其进展成为当今医学界研究的热点之一。
　　DN的发病机制包括糖代谢紊乱及由此所致的非酶糖基化、多元醇通路的激活、蛋白激酶C(PKC)的激活，脂代谢紊乱、高血压所致肾脏血流动力学改变、氧化应激、血管活性物质、细胞因子、炎症因子及遗传因素等多种因素综合作用的结果。其中，蛋白尿是糖尿病肾病患者肾功能恶化的一个重要因素，蛋白滤过越多，持续时间越长，则肾功能损害速度越快。DNⅢ期即微量白蛋白尿期，起病隐匿，临床表现轻微，易被人们所忽视，此期如能早起发现，及时干预，则病变多可可逆性发展，但如不积极治疗，一旦进入DNⅣ期则临床表现为大量蛋白尿，肾功能损害速度将进一步加快，且多数呈不可逆性发展。
　　DN的治疗除了控制血糖、控制血压及饮食等基础治疗外，目前国内外较为公认的是RAAS系统抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensinreceptorblocker,ARB)是已知的临床上治疗DN的常用药物，他们主要通过减少肾小球内细胞外基质蓄积，调节肾小球基底膜（glomerularbasementmembrane，GBM）的滤过孔径影响GBM的滤过屏障，调节肾小球血流动力学（降低肾小球内高压力、高滤过和高灌注），及抑制炎症细胞因子的生成和释放等机制进而减少DN蛋白尿。ACEI/ARB类药物减少蛋白尿的疗效呈现剂量依赖性，但多数DN患者，特别是DNⅣ期以后患者，应用ACEI/ARB类药物后多数会出现电解质紊乱:易合并高钾血症;同时，ACEI/ARB类药物有引起干咳、体位性低血压等副作用，此类副作用不容忽视。
　　舒洛地特是一种天然的糖胺聚糖(glycosaminoglycans，GAGs)，含有80％的低分子肝素和20％的硫酸皮肤素等成分。舒洛地特是从动物小肠分离提取沉淀而成的一种天然血管壁糖胺聚糖。GAGs是由各种硫酸二糖直链组成的天然多糖衍生物，带负电荷，是肾小球基底膜、系膜细胞和内皮细胞蛋白糖基化修饰的主要方式，也是构成肾小球电荷屏障的主要成分。糖尿病状态下，GAGs代谢紊乱导致肾小球基底膜电荷屏障受损，是导致白蛋白尿的重要发病机制之一。舒洛地特具有极高的血管壁趋向性，可以为血管内皮细胞、基底膜等提供有效的GAGs。能维持血管壁的正常负电荷，抑制细胞增殖及血管壁基底膜和细胞外基质的丧失。舒洛地特主要的药力作用是降低血液黏滞度，防止血栓形成;改善微血管通透性，减少渗出;抑制血小板的聚集和凝血酶与胶原的释放，保护微血管壁。业已证实，舒洛地特对糖尿病蛋白尿的发生具有防治作用，其作用机制之一与恢复基底膜电荷屏障有关。近些年来，国内外的动物及临床药物试验均表明，舒洛地特对减少DN蛋白尿具有显著效果，主要通过其抗凝、抗纤溶、抗增殖及维持膜通透选择性发挥其药力作用。
　　舒洛地特是血管保护剂其中的一种，由于舒洛地特具有良好的抗凝、调脂及血管内皮保护等作用，且口服制剂使用方便、快捷，在DN中应用较多，但是舒洛地特联合缬沙坦治疗DN的研究报道相对较少。本研究对DNⅢ期、Ⅳ期患者应用舒洛地特、缬沙坦胶囊治疗，观察其临床疗效及不良反应，进一步探讨舒洛地特联合缬沙坦胶囊对DN治疗的可能机制。
　　方法:
　　将经临床或者病理化验证实，选取诊断为DNⅢ期和DNⅣ期的72名患者，采用随机分组法，其中DNⅢ期36名，DNⅣ期36名，各期随机分为3个治疗组:舒洛地特治疗组、缬沙坦治疗组及联合治疗组，观察期为6个月，观察过程中定期检测患者的血清白蛋白、24小时尿微量白蛋白定量、24小时尿蛋白定量、肝功能、肾功能、血脂、血压、凝血功能、电解质、尿肾损伤因子-1(kidneyinjurymolecule-1，KIM-1)及药物不良反应。
　　结果:
　　1.舒洛地特、缬沙坦在减少糖尿病肾病蛋白尿方面疗效显著。治疗后各组患者24小时尿微量白蛋白定量、24小时尿蛋白水平明显下降。其中DNⅢ期舒洛地特组、缬沙坦胶囊组和联合治疗组下降幅度分别为:37.8％、36.5％和62.3％，舒洛地特组与缬沙坦组下降幅度相比较无统计学意义（P＞0.05），联合治疗组和两组相比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。DNⅣ期舒洛地特组、缬沙坦胶囊组和联合治疗组下降幅度更为明显，分别为:34.6％、33.4％和58.2％，舒洛地特组与缬沙坦组下降幅度相比较无统计学意义（P＞0.05），联合治疗组和两组相比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。
　　2.治疗后DNⅢ期三组和DNⅣ期三组尿KIM-1水平均有下降趋势。其中，DNⅢ期舒洛地特组、缬沙坦组和联合治疗组下降幅度分别为:31％、29％和51％，联合治疗组与两组相比较差异有统计学意义（P＜0.05），舒洛地特组和缬沙坦组相比较差异无统计学意义（P＞0.05）。DNⅣ期舒洛地特组、缬沙坦组下降和联合治疗组下降34％、32％和56％，联合治疗组与两组相比较差异有统计学意义(P＜0.05)，舒洛地特组和缬沙坦组相比较差异无统计学意义（P＞0.05）。
　　3.各组患者肝肾功能、血脂水平、血压、凝血功能在治疗前后差异比较无统计学意义(P＞0.05)。
　　4.DNⅢ期缬沙坦组出现高钾血症1例，DNⅣ期联合治疗组出现皮下出血点1例。
　　结论:
　　1.舒洛地特可降低DNⅢ期、Ⅳ期患者的尿蛋白水平，疗效与缬沙坦相近。
　　2.舒洛地特联合缬沙坦胶囊治疗DNⅢ期、Ⅳ期患者，其减少蛋白尿的疗效优于单一用药组。
　　3.舒洛地特不良反应少，临床用药相对安全。
　　4.舒洛地特可降低DN患者尿中KIM-1水平，其对肾脏的保护作用有待于进一步验证。

目录

声明

摘要

中英文缩略词对照表

1 前言

2 对象和方法

2．1 研究对象

2．2 分组及方法

2．3 统计学方法

3 结果

3．1 治疗前后各组一般资料比较

3．2 治疗前后各组患者尿蛋白水平及血清白蛋白水平比较(-x±s)

3．3 治疗前后尿KIM-1水平比较较(-x±s)

3．4 治疗前后其他临床指标比较

3．5 不良反应

4 讨论

5 结论

参考文献

综述 舒洛地特在糖尿病肾病治疗中的应用

个人简介和在读期间发表论文情况

致谢