盐酸安他唑啉在Beagle犬体内药代动力学研究

摘要

背景：
　　盐酸安他唑啉原本为乙二胺类抗组胺药。研究发现，本品能够干扰心肌细胞膜对钠离子、钾离子的渗透，减缓心肌纤维间的传导速度，并多与胺碘酮、普罗帕酮等联用治疗阵发性房颤及维持窦性心律。因此，临床用于心律失常的治疗，且取得了良好的效果。但到目前为止，未见有关用高效液相法测定Beagle犬血浆中盐酸安他唑啉的浓度，以及有关该药在Beagle犬体内药代动力学的报道。
　　目的：
　　目前对盐酸安他唑啉作用机制的研究主要是集中在分子和生理水平上，但作为一个具有明显抗心律失常效果的药物，更好的理解药代动力学对于解释其作用机制和疗效是非常重要的。本文旨在建立一种专属性好、选择性强、快速、灵敏的反相高效液相色谱检测方法，用于测定Beagle犬血浆中盐酸安他唑啉的浓度，阐明盐酸安他唑啉静脉注射后在Beagle犬体内的药代动力学特性，为盐酸安他唑啉的进一步临床研究和合理用药提供理论依据。
　　方法：
　　500μL含盐酸安他唑啉的Beagle犬血浆样品中加入10μL内标物质非那西丁，经液液萃取后，复溶残渣。以含0.5％冰乙酸的甲醇-5 mmol·L-1四丁基溴化铵（45:55，v/v）为流动相，流速为1 mL/min，进样量20μL。采用C18柱分离，紫外检测器检测，最大吸收波长为241 nm。采用统计矩模型法计算相关药动学参数。
　　结果：
　　盐酸安他唑啉在20.0~1600 ng·mL-1的范围内线性关系良好(R>0.99)，最低定量限(LOQ)20.0 ng·mL-1。生物样品中药物的提取回收率高于80%，日内、日间的RSD值均小于14.3%，满足血浆样品分析测定的要求。样品前处理操作简单，内源性物质对测定无明显干扰，无明显基质效应。将获得的盐酸安他唑啉在Beagle犬体内的血药浓度-时间数据，用DAS3.0软件拟合，以AIC值为指标最终确定药物在体内的房室模型特征，并求算出盐酸安他唑啉在Beagle犬体内的相关药动学参数，包括半衰期(T1/2)约为4.3h，表观分布容积(Vd)约为15.7L，清除率(CL)约为2.6 L·kg-1·h-1，血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-∞)约为1776.1 ng·h·mL?1，(AUC0-t)约为1646.7 ng·h·mL?1。
　　结论：
　　本文首次建立了Beagle犬血浆中盐酸安他唑啉的高效液相色谱分析测定方法。所建立的定量分析方法快速、准确、灵敏，成功地用于盐酸安他唑啉在Beagle犬体内的药代动力学研究。

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符号说明

第一章 前言

第二章 Beagle犬血浆中盐酸安他唑啉定量分析方法的建立和应用

2.1 引言

2.2 分析方法的建立

2.3 分析方法的验证

2.4 讨论

2.5 结论

第三章 盐酸安他唑啉在Beagle犬体内药代动力学研究

3.1 引言

3.2 材料与仪器

3.3 实验动物

3.4 给药方案和样品采集

3.5 血浆样品含量测定

3.6 结果

3.7 小结

第四章 结论

综述

参考文献

个人简历

致谢