ICAM-1、MMP-2与人脑胶质瘤病理分级及预后的相关研究

摘要

研究背景与目的:
　　当前脑胶质瘤与其它颅内肿瘤相比依然占据较高的发病比例，多呈浸润性生长，血供丰富及极易复发性等特点，所以即使采取手术切除加上规范的放化疗等治疗手段也难以治愈，一些恶性较高患者，虽然经手术切除或化疗后中位生存期也只有1-2年左右，可见其危害之大;因此怎样更好的改善胶质瘤患者生存质量，尽可能延长其存活时间始终是摆在所有神经及肿瘤大夫面前急需解决的重大课题，目前大多数学者赞同:脑胶质瘤的病理演变过程实质上为多基因表达突变、缺失或调控紊乱的结果，这其中包含了原癌基因、抑癌基因等过度表达或调控失灵等，所以对脑胶质瘤发生及恶变的分子病理学机制的研究及相关靶向药物的研发就显得刻不容缓.
　　细胞间粘附分子-1(ICAM-1)属于免疫球蛋白超家族，能够表达于单核、肿瘤甚至淋巴细胞表面等，主要作用为调控细胞、细胞间及细胞外基质相互间的黏附性，同时也广泛参与了肿瘤的侵袭、细胞信号转导、免疫应答及血管增生等一系列的生理、病理过程，既往研究证实:在肝脏、胃及宫颈等其它肿瘤细胞中均可发现ICAM-1表达，其参与了多种炎性细胞穿透血脑屏障的炎性过程，近期也有文献显示:其一定程度上促进了中枢系统炎性的进展，且可能在胶质瘤中同样发挥着一定的作用，并且可能作为胶质瘤的一种恶性表型。
　　基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinase MMPs)作为一类对细胞外基质起重要调控作用（extracellular matrixc，ECM）且依赖Zn2+的内肽酶。截止目前共20余种MMPs被发现，利用其对底物降解的亲和度不同可划分为胶原酶、明胶酶、间质溶解素等六大类，其结构中包含锌原子的催化域结构，在侵犯细胞外基质及恶性肿瘤转移侵润等方面扮演了重要角色。大量已有证据显示MMPs通过对细胞外基质的降解增加了肿瘤侵袭性，在人脑胶质瘤发生及恶变等过程中MMPs也起到了重要的助推作用，MMP-2可能为其家族中同脑胶质瘤病理恶变过程更为密切的一个成员。
　　研究表明:
　　ICAM-1、MMP-2在胶质瘤的发生、转移等方面均发挥了重要作用，既在胶质瘤中其均呈现过表达，然而对于不同恶性级别的脑胶质瘤二者的表达强度及是否存在协同性等关系，当前仍缺乏相关研究及报道，本文旨在探讨二者在人脑胶质瘤中表达及其相互关系，另外对比胶质瘤不同的病理特征探讨其与脑胶质瘤预后的相关性。
　　研究方法:
　　筛选郑州大学第五附属医院神经外科2012.4.30-2016.4.30住院的56例胶质瘤患者作为研究对象，另收集同期10例因脑外伤后给予内减压术病人正常的脑组织进行对照研究，所有入选者均具有保存完整的临床资料，来我科就诊前没有行过其它治疗如放化疗等，运用免疫组化法对56例实验组及10例对照组中ICAM-1、MMP-2的蛋白表达及二者在脑胶质瘤中的表达关系进行研究分析，同时结合临床病理学因素利用Logistic回归分析法分析ICAM-1、MMP-2对评判脑胶质瘤预后的临床意义。
　　结果
　　1.ICAM-1的表达:在胶质瘤实验组和非瘤对照组中ICAM-1蛋白阳性率分别为67.86％(38/56)、20.0％(2/10)，差异有统计学意义(P＜0.05);在高级别（Ⅲ-Ⅳ级）和低级别（Ⅰ-Ⅱ级）胶质瘤实验组中ICAM-1蛋白阳性率分别为84.38％(27/32)、45.83％(11/24)，差异有统计学意义(P＜0.05);两两比较显示ICAM-1蛋白表达随病理级别增加阳性率逐次增高，差异有统计学意义(X2=9.340P＜0.05)。
　　2.MMP-2的表达:在胶质瘤实验组和非瘤对照组中MMP-2蛋白阳性率分别为73.21％(41/56)、10.0％(1/10)差异有统计学意义(P＜0.05);在高级别(Ⅲ-Ⅳ级)和低级别（Ⅰ-Ⅱ级）胶质瘤实验组中MMP-2蛋白阳性率分别为90.63％(29/32)、54.17％(13/24)，差异有统计学意义(P＜0.05);两两比较显示MMP-2蛋白随病理级别上升阳性率逐次增高，差异有统计学意义(X2=9.722 P＜0.05)。
　　3.ICAM-1、MMP-2相关性:在胶质瘤实验组中ICAM-1、MMP-2蛋白阳性率分别为67.86％(38/56)、73.21％(41/56);应用列联系数相关性分析法显示，胶质瘤中ICAM-1、MMP-2蛋白表达之间，存在正相关性(r=0.654，P＜0.01)。
　　4.单一因素Logistics分析显示:患者年龄，术前是否伴发癫痫，病理分级、肿瘤全切率及术后化疗，ICAM-1、MMP-2表达对于患者术后3年存活率有意义。
　　5.多因素Logistics分析显示:病理分级、肿瘤全切率、术后化疗，ICAM-1、MMP-2表达可以作为判断胶质瘤患者预后的主要因素，而病理分级与胶质瘤患者预后情况关系更为密切，胶质瘤中ICAM-1、MMP-2过表达，可能不利于患者预后。
　　结论:
　　1.脑胶质瘤实验组较非瘤对照组中ICAM-1、MMP-2表达明显增强，且随病理程度上升ICAM-1、MMP-2表达逐渐增高，提示二者表达与胶质瘤分级关系密切，二者对于辅助评判胶质瘤病理级别具有一定作用。
　　2.ICAM-1、MMP-2在胶质瘤实验组中的表达呈现同恶性分级上升而表达均增高现象，提示ICAM-1、MMP-2在胶质瘤实验组中存在正相关性，可能共同促进了脑胶质瘤的发生及恶变等病理恶化过程。
　　3.未来临床实践中对其恶性级别、肿瘤全切率、术后化疗情况及ICAM-1、MMP-2表达强度进行综合研判，可能对脑胶质瘤临床诊治及预后起到更加积极的作用，ICAM-1、MMP-2二者也有可能成为未来胶质瘤分子靶向治疗的重要靶点。

目录

声明

摘要

缩略词表

前言

材料与方法

1 实验材料

2 实验方法

3 实验结果判定

4 统计学方法

结果

1 HE染色结果分析

2 脑胶质瘤及非瘤对照组中ICAM-1表达情况

3 脑胶质瘤及非瘤脑组织中MMP-2表达情况

4 ICAM-1蛋白表达与胶质瘤病理特征相关性

5 MMP-2蛋白表达与胶质瘤病理特征相关性

6 胶质瘤中ICAM-1、MMP-2蛋白表达关联性分析

7 ICAM-1、MMP-2表达与脑胶质瘤预后分析

讨论

1 脑胶质瘤目前研究概况

2 ICAM-1基因与脑胶质瘤

3 MMP-2基因与脑胶质瘤

4 胶质瘤中ICAM-1、MMP-2表达关系

5 ICAM-1、MMP-2表达与脑胶质瘤预后关系

结论

参考文献

附图

综述 MMP-2与脑胶质瘤相互关系研究进展

个人简历、在读期间发表论文

致谢