基于光敏感纳米脂质体用于克服肿瘤耐药及增敏肿瘤治疗的药物递送系统

摘要

化学药物治疗是目前临床上治疗肿瘤的主要手段，但由于其对肿瘤细胞选择性差及容易产生耐药性，达不到理想的治疗目的。为提高抗肿瘤药物的疗效，本课题选用长循环脂质体作为纳米载体，利用其可以同时包载两种药物的优势，以DOX为模型药物，联合血卟啉单甲醚在激光照射下产生活性氧的特点，构建了光敏感纳米脂质体（PNLs）给药系统，主要用于克服肿瘤耐药及增敏肿瘤治疗，并对该给药系统安全性及治疗效果进行了系统考察，主要研究内容包括：
　　1. PNLs的制备方法及表征。实验使用薄膜分散法制备包载抗肿瘤化疗药物盐酸阿霉素及光敏剂血卟啉单甲醚的 PNLs，PNLs在生理状态下有良好的稳定性，PNLs粒径为~126.6 nm，呈现均一分散的球形形态。DOX的包封率为~58.8％， HMME的包封率为~43.7%。研究表明，PNLs在532 nm激光照射下可以产生活性氧。无激光照射时，PNLs中的DOX和HMME几乎不释放，在532 nm激光照射15 min后，HMME在8 h时释放量为~51.6%，DOX在8 h时释放量为~92.4%。
　　2. PNLs的体外抗肿瘤活性研究。以MCF-7/MDR为细胞模型，对PNLs进行系统体外研究，细胞毒性实验结果显示， BNL作为药物载体其毒性小，对MCF-7/MDR细胞无毒性作用；细胞摄取实验结果表明，PNLs可以转运至细胞质中，当给予激光照射后，药物可以进入到细胞核，产生抗肿瘤效应；PNLs在532 nm激光照射后，可以产生活性氧，抑制P-gp的表达，减少药物被排出细胞外，当抗肿瘤药物作用于DNA后，可诱导更多细胞凋亡。细胞凋亡实验表明， PDT与化疗结合有协同作用，降低了化疗药物的多药耐药性，对 MCF-7/MDR细胞有明显的抑制作用。
　　3. PNLs的体内抗肿瘤活性研究。以MCF-7/MDR荷瘤裸鼠为动物模型，考察了PNLs的抗肿瘤活性、组织分布特征及其生物安全性。研究表明：PNLs可以延长药物的血液循环时间，使得肿瘤部位有更多的DOX；在532 nm激光照射以后，一方面产生活性氧（ROS），氧化磷脂双分子层，使化疗药物释放，另一方面，可以抑制转运蛋白的表达，降低DOX被排出，使肿瘤达到有效药物浓度；此外，PNLs在没有激光照射时，基本无药物释放，有效的降低了DOX的毒性，提高了DOX的治疗窗口。
　　综上所述，本课题成功构建了一种可控释、克服肿瘤耐药及增敏肿瘤治疗的药物递送系统，为探索新的抗肿瘤药物递送系统提供了新的思路与参考。

目录

声明

英文缩略词表

图目录

表目录

第一章 绪论

第二章 PNLs的制剂学研究

1 仪器与试剂

2 实验内容

3 结果与讨论

4 本章小结

第三章 PNLs的体外抗肿瘤活性研究

1 仪器与试剂

2 实验内容

3 结果与讨论

4 本章总结

第四章 PNLs的体内抗肿瘤活性研究

1 仪器与试剂

2 实验内容

3 结果与讨论

4 本章小结

第五章 全文总结

参考文献

个人简介

致谢