3个纤维连接蛋白肾病家系临床观察及FN1基因突变致病性分析

摘要

背景和目的： 纤维连接蛋白肾病（fibronectin glomerulopathy，FNP，orglomerulopathy with fibronectin deposits，GFND）是一个罕见的肾脏疾病。纤维连接蛋白肾病临床可表现为不同程度的蛋白尿、血尿、高血压、肾功能不全及IV型肾小管酸中毒等。因其临床表现无特异性，确诊主要依据肾活检病理，光镜下表现为系膜结节样改变，免疫组化染色可见纤维连接蛋白染色阳性，电镜可见胡乱排列的直径12-16nm的纤维于系膜区、内皮下沉积。因其发病无性别差异，且常呈家族聚集性发病，现认为其为常染色体显性遗传病。近年发现位于2q35的FN1基因突变与其发病有密切联系。但并不是所有携带 FN1 突变基因的都发病，另一方面也不是所有纤维连接蛋白肾病患者均可检测出 FN1 基因突变。因此为进一步探究纤维连接蛋白肾病患者 FN1 基因突变与其发病的影响、探索致病原理、摸索治疗并评估预后，我们进行了此项研究。 方法： 收集2012年1月至2017年6月就诊于郑州大学第一附属医院肾内科的肾活检确诊为纤维连接蛋白肾病患者临床及实验室检查资料，患者及家属签署知情同意书后，收集患者发病及治疗经过，对确诊患者及其家属进行肾功能、尿常规、24小时尿总蛋白检测，并采静脉血行FN1基因检测。 结果： 1. 共确定FN1基因3个突变，分别为c.4374_4376del、c.5773T>C、c.2918A>G。其中c.4374_4376del突变导致第1459号终止密码子缺失，c.5773T>C突变导致1925号氨基酸由色氨酸变异为精氨酸，c.2918A>G突变导致第973位的酪氨酸突变为半胱氨酸。 2. 3个家系检测出FN1基因突变者共7人，5人发病，余2人分别为2岁女性及14岁男性突变基因携带者。 3. 本研究纤维连接蛋白肾病患者临床表现为蛋白尿、高血压及肾功能缓慢恶化，不伴血尿。 4. ACEI对本文中研究对象减少纤维连接蛋白肾病患者尿蛋白有一定帮助，但没能阻止肾功能恶化，糖皮质激素联合环孢素对减少尿蛋白在短期内可能有一定帮助。 结论： 本研究共发现GFND相关FN1基因的3个突变，其中1个为位于整联蛋白结合域的新突变位点（c.4374_4376del），1 个位于Ⅲ13肝素结合域的c.5773T>C是一个新突变，但与之前报道的c.5773T>A 产生的氨基酸突变结果一致,余下 1个为位于Ⅲ?肝素结合域的c.2918A>G，此位点既往曾有报道。新突变位点的发现丰富了人类基因突变库，并为疾病的诊断及鉴别诊断提供新思路。目前认为纤维连接蛋白肾病是非免疫相关疾病，故大多认为无特异性治疗。但在我们研究中1名患者应用糖皮质激素联合环孢素尿蛋白在短期内明显减少，但其长期的疗效及对肾功能的影响尚需长期随访并且纳入更多的病例才能得出更确切的结论。

目录

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