抗抑郁药氟伏沙明对氯吡格雷药动学和药效学影响的研究

摘要

目的：探讨氟伏沙明对氯吡格雷药动学和药效学的影响。
　　方法：
　　（1）氟伏沙明对氯吡格雷药动学的影响：建立准确、快速、灵敏的LC/MS/MS方法测定大鼠血浆中的氯吡格雷酸。取雄性Wistar大鼠24只，按体重随机分为3组，每组8只，即为对照组（单用氯吡格雷），低剂量组（4.5 mg/kg氟伏沙明联用氯吡格雷）和高剂量组（27 mg/kg氟伏沙明联用氯吡格雷）；适应性饲养7天，对照组连续7天灌胃生理盐水，低剂量组和高剂量组连续7天灌胃给药氟伏沙明，第7天各组给予生理盐水或氟伏沙明1 h后，灌胃给药氯吡格雷（6.75 mg/kg）。第7天给药前大鼠禁食不禁水12 h，给药氯吡格雷前0 h和给药氯吡格雷后分别于0.083,0.25,0.5,1.0,2.0,4.0,8.0,12,24,36和48 h球后静脉丛采血0.5 mL于肝素化、敌敌畏化（200μg/1mL全血）的EP管中。4℃，1500 g离心5 min分离血浆，用甲醇沉淀蛋白处理血浆样品后，LC/MS/MS系统进样分析，测定大鼠血浆中的氯吡格雷酸浓度。通过对氯吡格雷酸的分析来反映氟伏沙明对氯吡格雷在大鼠体内的药动学影响。
　　（2）氟伏沙明对氯吡格雷药效学的影响：取雄性Wistar大鼠16只，按体重随机分为4组，每组4只，即对照组，氯吡格雷组，低剂量氟伏沙明联用氯吡格雷组（简称：低剂量组），高剂量氟伏沙明联用氯吡格雷组（简称：高剂量组）。对照组灌胃给药生理盐水；氯吡格雷组灌胃给药氯吡格雷；联合用药组灌胃给药氟伏沙明和氯吡格雷；氯吡格雷给药剂量为6.75 mg/kg，氟伏沙明的给药剂量分别为：低剂量组为4.5 mg/kg，高剂量组为27 mg/kg。每天一次胃内灌注，连续7天。末次服药后1 h将大鼠麻醉，解剖分离腹主动脉取全血1.8mL置于含0.2 mL3.8％枸橼酸钠的EP管中，制备贫血小板血浆（PPP）和富血小板血浆（PRP），测定ADP诱导血小板聚集率来分析氟伏沙明对氯吡格雷在大鼠体内的药效学影响。
　　结果：
　　(1)药动学试验结果：与对照组比较，高剂量的氟伏沙明显著性增加了氯吡格雷酸的AUC0-t（从12945±4139μg/L*h升高到25233±5380μg/L*h；p＜0.05）， AUC0-∞（从12952±4149μg/L*h升高到25558±5324μg/L*h；p＜0.05），延长了t1/2（从2.8±1.4 h延长到7.8±1.6 h；p＜0.05）；同时高剂量组的氟伏沙明显著性降低了氯吡格雷酸的CLz/F(从0.58±0.23降低到0.27±0.05 L/kg；p＜0.05)。
　　（2)药效学试验结果：高剂量的氟伏沙明显著性抑制了氯吡格雷抗血小板聚集的作用，与单用氯吡格雷组比较，高剂量组的血小板聚集率升高。
　　结论：高剂量的氟伏沙明对氯吡格雷在大鼠体内的药动学和药效学均有影响；氟伏沙明与氯吡格雷联合用药会发生药物相互作用，临床上需考虑二者联合用药的安全性。

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前言

第一章 文献综述

1.1血栓概述及血小板激活

1.2氯吡格雷及临床应用

1.3 氯吡格雷及药物相互作用

1.4氯吡格雷与氟伏沙明联合应用可能发生代谢性相互作用

第二章 生物样品中氯吡格雷酸LC/MS/MS分析方法建立

2.1 仪器和材料

2.2 溶液配制

2.3 色谱、质谱实验条件

2.4 血浆样品预处理

2.5 氯吡格雷酸色谱条件建立

2.6 分析方法确证

2.7 分析方法确证结果

2.8 小结与讨论

第三章 氟伏沙明对氯吡格雷在大鼠体内药代动力学影响

3.1仪器和材料

3.2 实验设计与步骤

3.3实验结果

3.4小结与讨论

第四章 氟伏沙明对氯吡格雷抗血小板聚集作用的影响

4.1仪器与材料

4.2实验设计及步骤

4.3统计分析

4.4实验结果

4.5小结与讨论

结论

参考文献

致谢

英文缩写

攻读学位期间发表的学术成果