熊果酸固体分散剂体外溶出及其药代动力学研究

摘要

目的：建立熊果酸、物理混合物及其固体分散剂的体外溶出和大鼠体内的血药浓度测定方法;分析熊果酸、物理混合物及其固体分散剂的体外溶出和药代动力学行为.通过优化处方组成和生产工艺,制备一种能够提高熊果酸生物利用度的固体分散剂. 方法：采用HPLC检测技术测定熊果酸,物理混合物及其固体分散剂的体外溶出度.该检测方法的条件为：固定相,SinoPak-C18色谱柱(4.6mm×250mm,5.0μm);流动相：以88：12为体积比的甲醇-0.1%磷酸水;以1.0mL/min为流速;采用210nm为检测波长且以10μL为进样量.采用HPLC-MS方法测定大鼠血浆中熊果酸的浓度.检测方法的色谱条件为：固定相,SinoPak-C18色谱柱(4.6mm×250mm,5.0μm);流动相A为甲醇,流动相B为0.02%三乙胺,洗脱条件为：0min~20min流动相A73%~100%,流动相B27%~0%;流速为0.5mL/min;进样量为10μL.质谱条件为：采用离子检测(Selective ion monitoring,SIM)为采集方式;检测模式为负离子;以电喷雾离子源进行离子化;熊果酸准分子离子m/z=455.7;N2的体积流量为35.0L/min;加热温度为350℃.采用中国药理学会编制的DAS2.0药动学软件对测得的药代动力学数据进行处理.分别对口服熊果酸原料药,物理混合物及固体分散剂的大鼠体内药代动力学行为进行研究.利用溶剂法制备含有羟丙甲纤维素,十二烷基硫酸钠和碳酸氢钠的熊果酸固体分散剂,采用差示扫描量热法(DSC)及X射线粉末衍射(XRD)法鉴别熊果酸在固体分散剂中的存在状态.以固体分散剂中熊果酸在pH6.8缓冲溶液中120min时的溶出度为评价指标,确定最佳固体分散剂的物料比. 结果：建立的测定溶出度的HPLC方法在3.125μg/mL~250.0μg/mL内具有良好的线性,R2=0.9990;精密度实验结果的RSD值均小于1.90%;低、中、高浓度固体分散剂的平均加样回收率分别为92.9%、94.6%、93.3%,RSD值均小于1.80%;低、中、高浓度物理混合物的平均加样回收率分别为97.0%、98.0%、97.2%,RSD值均小于1.20%.建立的测定熊果酸含量的HPLC-MS方法在10.0~640.0ng/mL范围内具有良好的线性,R2为0.9981,低、中、高浓度三个浓度的日内精密度及日间精密度的RSD值均小于10.0%,低、中、高浓度的平均提取回收率均大于80.0%.体外溶出度的研究结果表明,熊果酸原料药在四种溶出介质中均没有溶出,固体分散剂的累积溶出度为33.58%~52.14%,而物理混合物的累积溶出度为5.16%~29.85%,且在pH1.2缓冲溶液中的累积溶出度为5.16%,远远小于固体分散剂在pH1.2中43.98%的累积溶出度.采用溶剂法,以熊果酸,羟丙甲纤维素,十二烷基硫酸钠和碳酸氢钠的物料比为1：1：4：0.4制备熊果酸固体分散剂,在pH6.8缓冲溶液中120min时的溶出度最高,为35.05%.且经DSC及XRD方法对其进行表征,结果表明熊果酸晶体结构消失以无定形形式存在于固体分散剂中.熊果酸、物理混合物及固体分散剂在大鼠体内的药代动力学过程符合一室模型,以熊果酸原料药为参比,物理混合物及固体分散剂的相对生物利用度约为168.7%,固体分散剂的Cmax为物理混合物的1.31倍. 结论：本文成功的制备了熊果酸固体分散剂,建立的HPLC测定方法准确、可靠、专属性好,适用于熊果酸、物理混合物及固体分散剂溶出度的测定.建立的HPLC-MS法具有良好的准确性及专属性,适用于熊果酸、物理混合物及固体分散剂在大鼠体内血药浓度的测定以及对其药代动力学过程的研究.熊果酸固体分散剂的体外溶出度较原料药及物理混合物有显著提高,物理混合物及固体分散剂明显改善熊果酸在大鼠体内的生物利用度,且其固体分散剂的药物代谢动力学的过程优于物理混合物.

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