通过不对称[3+2]环加成反应合成手性氮杂环核苷类似物

摘要

核苷化合物及其类似物在抗病毒、抗肿瘤和抗艾滋病方面有着显著的疗效，近年来，在人们的科研探索中发现，手性环核苷化合物在抗病毒和抗艾滋病方面占有不可替代的地位，并且很多已被FDA认证批准，所以现在对手性环核苷化合物的结构修饰已经成了研究热点。对手性环核苷类化合物糖基上的修饰主要集中在以下两个方面:一是在糖基上引入不同的取代基或引入一个季碳中心，二是采用结构类似的环戊烷，吡咯烷等去代替呋喃环。尽管科学工作者在手性环核苷类化合物的结构修饰上已经做了很大努力，但是对氮杂环核苷化合物的研究报道仍很少，因此，寻找一种高效合成吡咯环上带不同取代基的新型氮杂环核苷类化合物的方法具有重要的意义。
　　本文中，我们首先设计合成了一种新型的N9乙烯基嘌呤原料，该合成方法具有反应条件简单、温和等特点，通过改变反应溶剂，能够选择性的获得E/Z式不同构型比例的N9乙烯基嘌呤产物。
　　本文是以新型的N9乙烯基嘌呤原料作为缺电子亲偶极子，在Cu(Ⅰ)催化下进行的不对称[3+2]环加成反应，我们以86-99％的产率，94-＞99％的对映选择性，＞20∶1的非对映选择性获得了一系列具有四个连续手性中心的氮杂环核苷类化合物。该反应中，大多数亲偶极子底物用的是E式构型的原料，对于Z式构型原料，我们也做了考察，发现Z式构型原料也能适用于此反应，并得到很好地结果，丰富了氮杂环核苷类化合物的结构多样性。此外，在我们的研究中发现，α-甲基亚胺也适用于此反应，我们可以得到一个含季碳手性中心的氮杂环核苷类化合物，且具有很好的产率，极高的对映选择性和非对映选择性。
　　为了考察该反应在工业中的应用前景，我们在最佳反应条件下尝试了放大量生产，当我们把反应扩大到克级时，环加成产物仍得到高达93％的产率，97％的对映选择性和大于20∶1的非对映选择性。
　　我们共得到24个手性[3+2]环加成产物，并对这些产物做了酯基的还原，手性氮杂环核苷类化合物的绝对构型通过X-射线单晶衍射得以确定，我们的反应所涉及的新化合物都做了相应的表征。
　　本文开发了一类新型的亲偶极子，合成了一系列新的多取代的手性氮杂环核苷类似物，丰富了手性氮杂环核苷类化合物库。

目录

摘要

第一章 文献综述

1．1 核苷类化合物的研究进展

1．2 手性环核苷类化合物的研究意义

1．3 氮杂环核苷类化合物的研究现状

1．4 偶氮甲碱叶立德的不对称[3+2]环加成反应的研究进展

1．4．1 Ca(Ⅱ)金属催化

1．4．2 Co(Ⅱ)，Mn(Ⅱ)金属催化

1．4．3 Ni(Ⅱ)金属催化

1．4．4 Zn(Ⅱ)金属催化

1．4．5 Ag(Ⅰ)金属催化

1．4．6 Cu(Ⅰ，Ⅱ)金属催化

1．4．7 脯胺醇催化

1．4．8 布朗斯特酸催化

1．4．9 硫脲催化

1．5 小结

第二章 课题的提出与设计

第三章 不对称[3+2]环加成合成氮杂环核苷反应研究

3．1 亲偶极子N9乙烯基嘌呤原料的合成优化

3．2 [3+2]环加成反应的条件优化

3．2．1 手性二茂铁氮膦配体的考察

3．2．2 金属催化剂的筛选

3．2．3 配体的筛选

3．2．4 反应溶剂的筛选

3．2．5 催化剂用量的考察

3．2．6 底物亚胺叶立德用量的考察

3．3 底物适用范围

3．3．1 亚胺叶立德底物的考察

3．3．2 亲偶极子N9乙烯基核苷底物的考察

3．4 扩大量反应

3．5 产物的衍生

3．6 小结

第四章 实验部分

4．1 实验仪器

4．2 实验药品与溶剂

4．3 配体的合成

4．4 亚胺底物的合成

4．5 对甲苯磺酰基乙炔的合成

4．6 亲偶极子底物的合成与表征

4．7 不对称[3+2]环加成反应的合成步骤

4．8 不对称[3+2]环加成产物的表征

4．9 产物的晶体合成及表征

4．10 环加成产物的还原

第五章 结论与展望

参考文献

附录

致谢

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