铑催化的不对称环丙烷化反应合成手性三元碳环嘧啶核苷

摘要

在药物分子的不断发展过程中，核苷类药物展现出了杰出的抗肿瘤和抗病毒活性，激发了广大科研工作者的研究兴趣。然而，传统核苷类药物的合成步骤繁琐、收率极低，因此用传统合成方法合成核苷及其类似物具有很大的局限性。尤其是在合成手性核苷类似物方面更是鲜有报道。在已知的核苷药物及其类似物中，手性碳环核苷类似物拥有十分重要的地位。因此通过简洁高效的方法合成手性碳环核苷类化合物及其衍生物具有十分重要的研究意义。
　　在已报道具有抗人巨细胞病毒的核苷化合物的药物分子中，三元碳环就是其结构的重要组成部分。因此合成新的具有手性三元碳环的核苷类化合物具有广阔的应用前景。
　　本论文中，我们开发了一种高效、便捷的合成手性三元碳环嘧啶核苷的催化体系，合成了一系列含有手性季碳中心的三元碳环核苷类化合物。我们以N1-乙烯基嘧啶与α-芳基重氮酯为原料，在Rh催化剂的条件下，经过分子间不对称环丙烷化高效地合成了一系列具有季碳手性中心的嘧啶核苷类化合物。在实验过程中，我们对重氮酯的滴加速率，反应温度及催化剂的用量进行了考察，最终以2mol％的手性催化剂，以最高96％的收率，大于20∶1的非对映体选择性，优异的对映体选择性（高达99％的ee值），获得一系列含有三元环的手性碳环胞嘧啶或脲嘧啶核苷类似物。在对所得的三元碳环核苷类化合物进行进一步的衍生实验中，我们首先对产物的保护基进行了脱保护实验，然后又对化合物进行了还原反应，产物的ee值都能得到很好的保持，最后，我们对新合成的且没有文献表征过的化合物都进行了1H NMR，13C NMR，HRMS表征，结构完全正确，并通过X-ray单晶衍射确定了手性碳环嘧啶核苷化合物的绝对构型。

目录

摘要

第一章 文献综述与设计思想

1．1 含季碳中心的手性三元碳环核苷的研究意义

1．2 手性三元碳环核苷类化合物的研究进展

1．3 不对称环丙烷化反应的研究进展

1．4 本文的设计思想

1．4．1 课题的设计与提出

第二章 仪器、药品与试剂

2．1 仪器

2．2 药品与试剂

第三章 铑催化的不对称环丙烷化反应合成手性三元碳环嘧啶核苷

3．1 不对称环丙烷化反应的条件优化

3．1．1 催化剂的筛选

3．1．2 反应温度的筛选

3．1．3 滴加速度、溶剂、溶剂量和催化剂量的筛选

3．2 底物的扩展

3．2．2 N1-脲嘧啶与芳基重氮酯的不对称环丙烷化反应

3．3 产物的衍生以及放大量反应

3．3．1 产物的衍生

3．3．2 不对称环丙烷的放大量反应

3．4 产物绝对构型的确定

3．5 实验合成

3．5．1 原料合成

3．5．2 催化剂的合成

3．5．3 不对称环丙烷化反应的合成步骤

3．5．4 产物及衍生产物的表征

3．6 小结

第四章 结论与展望

参考文献

附录

致谢

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