奥扎格雷钠对不同剂量灯盏花素大鼠体内药动学影响的研究

摘要

本实验选择临床上广泛用于治疗心脑血管疾病的灯盏花素与奥扎格雷钠，对两药联合用药展开研究，通过观察奥扎格雷钠对不同剂量灯盏花素在大鼠体内药动学过程及胆汁、尿液排泄过程的影响，从药动学角度探明二者合用的机制，为预防临床上灯盏花素与奥扎格雷钠联合用药不良反应的发生及联合应用后药效提高的机制研究提供理论依据，也为今后研究其它中西药物相互之间的作用，降低中药注射剂的不良反应发生率提供一定的研究方法。 经样品处理方法、测定条件的筛选，建立了灯盏花素生物样品（血浆样品、胆汁样品、尿液样品）处理及HPLC测定方法，该方法选择性、准确性、重现性良好，灵敏度高，可以很好地满足生物样品中灯盏花素含量分析要求。 大鼠静脉注射低、中、高剂量灯盏花素注射液后，采集生物样品并测定其中灯盏花素浓度，采用药动学软件3P97程序处理数据，低、中、高剂量下的灯盏花素血浆样品主要药动学参数分别如下：t1/2=22.149±0.544min,AUC=341.482±29.251ug·min·mL-1,VC=113.755±6.460mL·kg-1,CL-7.321±0.004mL·mln-1;t1/2=25.095±0.288min,AUC=769.713±52.284ug·min.mL-1,Vc=104.509±8.017mL·kg-1,CL=6.496±0.002mL·min-1;t1/2=24.846±0.331min,AUC=1681.521±92.574ug·min·mL-1,Vc=81.136±14.183mL·kg-1，CL=5.947±0.002mL·min-1。经平衡透析法测定低、中、高剂量灯盏花素与大鼠血浆蛋白结合率，结果如下：0.945±0.019、0.938±0.015、0.947±0.021;胆汁累积排泄率结果如下：25.416±4.362，27.669±4.223，29.319±3.021;尿液累积排泄率结果如下：4.474±0.992，6.703±1.276，7.832±0.944;与奥扎格雷钠联合用药后，灯盏花素低、中、高剂量下的药动学参数分别如下：t1/2=27.371±1.413min，AUC=611.344±65.576ug·min·mL-1,Vc=102.712±15.487mL·kg-1,CL=4.089±0.002mL·min-1;t1/2=29.451±1.337min,AUC=1351.297±94.282ug·min·mL-1,Vc=81.394±9.115mL·kg-1,CL=3.701±0.002mL·min-1;t1/2=32.652±1.242min,AUC=3775.361±116.958ug·min·mL-1,Vc=50.755±6.572mL·kg-1，CL=2.648±0.004mL·min-1，低、中、高齐剂灯盏花素与大鼠血浆蛋白结合率测定结果如下：0.898±1.264、0.9018±0.020、0.896±0.008;胆汁累积排泄率结果如下：19.725±2.081，17.239±3.224，16.349±3.128;尿液累积排泄率结果如下12.121±1.179，10.556±1.451，8.167±1.575。 由结果可知，经统计学检验，单独给药后，不同剂量灯盏花素AUC与剂量的比值及随剂量的增加t1/2变化均无显著性差异(P＞0.05)，表明灯盏花素在给药剂量范围大鼠体内消除过程呈现线性消除过程。与奥扎格雷钠联合给药后灯盏花素在大鼠体内呈现非线性动力学消除，且分布明显加快、从体内消除减慢，提示灯盏花素在体内可能存在蓄积。给药剂量范围内灯盏花素与大鼠血浆的蛋白结合率不随剂量改变而变化，平均值为89.881％，属于高度蛋白结合的药物，比单独应用灯盏花素蛋白结合率的平均值(94.342％)下降约5个百分点，发挥药理作用的游离药物浓度将是原来的1.8倍，从而引起临床效果的改变。联合用药后胆汁排泄速度减慢，尿液排泄速率加快，综合二者数据结果来看胆汁为主要排泄途径，即与奥扎格雷钠联合应用后，抑制了大鼠体内不同剂量灯盏花素的排泄，排泄速度的改变对于药物的疗效有着不可忽视的影响。在增强疗效的同时注意也可能导致不良反应的发生，提示临床上将灯盏花素与奥扎格雷钠合用时应该适当调整给药方案，关注不良反应，使患者血药浓度达到并维持在安全有效治疗浓度范围之内。

目录

缩略语表

摘要

前言

第一章文献综述

1中西药联合研究概况

1．1协同作用或产生相加作用、增强疗效

1．2拮抗作用

1．3药动学方面的相互作用

2灯盏花素与奥扎格雷钠联合用药研究进展

2．1灯盏花素与奥扎格雷钠临床联合用药研究进展

2．2灯盏花素的药理作用、临床应用及不良反应研究概况

2．3奥扎格雷钠研究概况

3立题依据

第二章动物实验及生物样品采集

1药品、试剂与仪器

1．1药品与试剂

1．2仪器

1．3乙二胺四乙酸(EDTA)溶液的配制

2实验动物

3给药方案及血液浆样品采集

3．1单独给药组

3．2联合给药组

4给药方案及胆汁样品的收集

4．1单独给药组

4．2联合给药组

5给药方案及尿液样品的收集

5．1单独给药组

5．2联合给药组

6讨论

6．1实验动物的选择

6．2给药剂量及给药方案的确定

6．3采样点的确定

小结

第三章灯盏花素生物样品HPLC方法的建立

1材料与方法

1．1药品、试剂与仪器

1．2色谱条件选择

1．3生物样品的预处理

2 方法学考察

2．1 标准曲线制备

2．2 特异性考察

2．3 灵敏度考察

2．4 精密度与准确度考察

2．5 稳定性考察

小结

第四章奥扎格雷钠对不同剂量灯盏花素在大鼠体内药动学的影响

1材料与仪器

1．1药品与试剂

1．2仪器

1．3透析液的配制

1．4实验动物

2实验方法

2．1给药方案及血浆样品采集

2．2血浆样品处理及测定

2．3数据处理分析

3结果与讨论

3．1不同剂量灯盏花素单独给药药动学结果与讨论

3．2不同剂量灯盏花素单独给药血浆蛋白结合率测定结果与讨论

3．3联合给药后不同剂量灯盏花素药动学结果与讨论

3．4联合给药后不同剂量灯盏花素血浆蛋白结合率测定结果与讨论

小结

第五章不同剂量灯盏花素单独及联合用药后大鼠体内胆汁及尿液排泄

1材料与仪器

1．1药品与试剂

1．2仪器

1．3实验动物

2实验方法

2．1给药方案及胆汁样品采集

2．2给药方案及尿液样品采集

2．3样品处理及测定

2．4数据处理

3．1不同剂量灯盏花素大鼠胆汁样品测定结果与讨论

3．2联合用药后不同剂量灯盏花素大鼠胆汁样品测定结果与讨论

3．3不同剂量灯盏花素大鼠尿液样品测定结果与讨论

3．4联合用药后不同剂量灯盏花素大鼠尿液样品测定结果与讨论

小结

第六章综合讨论与结论

参考文献

致谢

声明

个人简历

参加项目及发表论文情况