模型药物为致孔剂制备琥珀酸美托洛尔缓释微丸的研究

摘要

琥珀酸美托洛尔是一种选择性β1-肾上腺受体拮抗剂,有较弱的膜稳定作用,无内在拟交感活性,在临床上主要用于各类性的高血压和心绞痛的治疗。琥珀酸美托洛尔的消除半衰期只有3-4个小时,在整个胃肠道中的吸收非常迅速,因此将其制备成能够每天服用一次的并且能够平稳维持血药浓度的缓释制剂是非常有必要的。与传统的缓释制剂相比,剂量分散型包衣微丸具有更多的优势。目前国内没有此类的自主研发的产品上市,国外有关于琥珀酸美托洛尔的研究的报道,但是较多出现释药前期零释药、后期突释的问题。本课题基于渗透泵原理,针对包衣微丸释药机制,选择高水溶性模型药物琥珀酸美托洛尔作为致孔剂,添加到包衣材料当中,通过流化床包衣技术,利用合理的实验设计和优化方案,制备出没有前期零释药、后期突释问题的,整体释药较为理想的琥珀酸美托洛尔缓释包衣微丸。
　　本文首先对琥珀酸美托洛尔进行体外分析方法的建立和处方前研究,琥珀酸美托洛尔在274nm波长出有最大吸收;溶解度试验表明琥珀酸美托洛尔为高水溶性药物;溶液稳定性试验表明琥珀酸美托洛尔在水、0.1mol?L-1盐酸溶液和pH6.8磷酸盐缓冲溶液中24小时稳定;热力学分析和X射线粉末衍射分析表明琥珀酸美托洛尔原料药与所用辅料无相互作用。文章建立了紫外-可见分光光度法用于琥珀酸美托洛尔含量和体外释放度的测定。在40~180μg?ml-1浓度范围内有良好的线性相关性,平均回收率为101.25％,相对标准误差为0.5%,日内和日间精密度的相对标准误差均小于2%。同时本文还考察了释放介质、转速对琥珀酸美托洛尔体外释放度的影响,最终确定释放介质为500ml蒸馏水、转速为100rpm的桨法为体外释放度测定的方法。
　　在工艺研究和处方设计中,选择药用蔗糖型空白丸芯作为母核,通过流化床底喷包衣技术,在其表面进行载药层包衣;以高水溶性模型药物琥珀酸美托洛尔作为致孔剂,添加到水不溶性包衣材料中配制成缓释包衣液,在载药丸芯表面进行缓释层包衣,制备得到琥珀酸美托洛尔缓释微丸。采用正交实验设计,对载药层包衣的工艺处方进行筛选,考察了进风温度、雾化压力、进液流速以及上药液浓度对载药层包衣效率的影响,四个因素对包衣效率影响大小顺序为进风温度>雾化压力>进液流速>上药液浓度,最终优化得到载药层包衣的工艺处方为:进风温度70℃,进液流速20rpm,雾化压力2.0bar,上药液浓度60%,对工艺处方进行了验证,平均上药率在93%以上,相对标准误差小于1%。星点设计效应面优化法,进行了缓释层包衣处方的筛选与优化。以包衣增重和致孔剂比例为影响因素,考察两因素对缓释包衣微丸体外释放度的影响,通过二项式模拟和效应面以及二维等高线的绘制,优化得到最终的缓释包衣处方为包衣增重23%,致孔剂比例为17%。对该处方进行了验证,预测值与实际值非常接近,实验误差在允许范围之内,并且优化得到的缓释包衣微丸1h累积释药百分率达9%以上,后期也没有突释现象。对高温愈合后的琥珀酸美托洛尔缓释包衣微丸进行了初步稳定性考察,结果显示稳定性良好。

目录

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英文摘要

目录

第一章 前 言

1 剂量分散型缓控释微丸系统

2 流化床简介

3 实验设计方法

4 本研究主要研究问题

第二章 体外分析方法的建立和制剂的处方前研究

1 仪器与试药

2 体外分析方法的建立

3 处方前研究

4 本章小结

第三章 琥珀酸美托洛尔载药层包衣的工艺研究

1 仪器与试药

2 方法与结果

3 本章小结

第四章 琥珀酸美托洛尔缓释层包衣工艺和处方的研究

1 仪器与试药

2 方法与结果

3 本章小结

第五章 星点设计-效应面优化法筛选琥珀酸美托洛尔缓释微丸包衣处方的研究

1 仪器与试药

2 方法与结果

3 本章小结

第六章 琥珀酸美托洛尔缓释包衣微丸的影响因素试验

1 实验仪器和材料

2 方法与结果

3 本章小结

全文总结

参考文献

致谢

附录A 致孔剂比例和包衣增重对各评价指标所做的预测效应面曲线图

附录B 致孔剂比例和包衣增重对各效应评价指标的预测等高线图