硫酸沙丁胺醇脂质吸入粉雾剂的制备及质量评价

摘要

硫酸沙丁胺醇（Salbutamol Sulfate）SAL，是一种特异性和高度选择性的β2-受体激动药，广泛应用于治疗支气管哮喘、喘息型支气管炎及肺炎等呼吸系统疾病，被认为是预防和治疗支气管哮喘的首选药物。此类药物的起效快，半衰期短，药效持续4至6小时，需频繁给药，给患者带来极大的不便。目前市场上常见的硫酸沙丁胺醇气雾剂(如葛兰素史克制药重庆有限公司的喘乐宁气雾剂，该药一般作为临时用药，用于急性喘息性气管、支气管炎)在用于缓解哮喘急性发作时疗效好，可迅速缓解症状，起速效作用，但同时具有速释和延长作用时间相结合的气雾剂还鲜有报道。故本课题设计采用薄膜分散法将SAL包裹于脂质体中，再以喷雾干燥法制备了SAL脂质肺部吸入粉雾剂，对其质量和稳定性进行考察。主要研究内容和结果如下：
　　首先，建立了高效液相色谱法测定 SAL体外药物含量，确定测定波长为276nm，线性方程为 A=3.3601C-1.6750，r=0.9998，硫酸沙丁胺醇在7.54μg.ml-1~128.18μg.ml-1范围内线性良好。方法学考察中，低、中、高三种浓度回收率RSD值均小于1.79％；日内精密度和日间精密度均较好，RSD值均小于0.22%，辅料对测定无干扰，专属性强，符合方法学要求。采用恒温水浴-透析法测定SAL脂质体的包封率。
　　其次，以包封率为考察指标，筛选制备方法，最终选取薄膜分散法来制备 SAL脂质体。采用正交试验考察水相/油相体积比、药物/脂质质量比、磷脂/胆固醇质量比来筛选最佳处方；以水合温度、水合时间、超声时间为考察因素，以包封率为指标，筛选最佳制备工艺。最终确定最佳处方：磷脂与胆固醇质量比为6:1；药物与磷脂质量比为1:10、水相与油相体积比为3:1；最佳制备工艺：水合温度60℃，水合时间60min，超声时间6min，超声功率300w。采用优化处方和工艺制备三批 SAL脂质体，测其平均粒径为109.7nm；包封率为79.4%。
　　采用喷雾干燥技术将 SAL脂质混悬液制备成肺吸入粉雾剂。通过多指标综合评价法筛选出最优处方为：脂质体/辅料（乳糖所占比例70%+亮氨酸所占比例30%）质量比1:5。对脂质干粉吸入剂的制备工艺进行正交优化，以 Z分法对结果进行评价，选出最优的工艺条件，即进风温度150℃，进样速度4ml/min，风速4.3m/s，通针频率为slow。采用最优处方和最佳制备工艺制备SAL脂质吸入粉雾剂，对SAL脂质粉雾剂复溶后的粒径和包封率进行考察，测得平均粒径为(118.9±0.31)nm，包封率为78.20%±1.30%，包封率略有降低但变化不大；按照粉雾剂质量评价指标对其进行考察，结果显示，所制得 SAL脂质干粉吸入剂药物含量、粒径、外观形态、雾化性能和有效肺部沉积率等指标均符合肺部给药的干粉吸入剂的质量要求；并对其体外累积释放进行考察，结果显示：累积释放曲线虽前期略有凸起但整体比较平缓，可能是脂质膜材未包封的药物快速释放，后期药物缓慢的从脂质骨架中渗出，使其具有速释和延长作用时间相结合的效果。

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前言

1 课题研究背景及意义

2 肺部给药的研究进展

3 干粉吸入剂的研究进展

第一章 硫酸沙丁胺醇体外分析研究

1 仪器与材料

2 方法

3 讨论

4 小结

第二章 SAL脂质体的制备及性质考察

1 仪器与材料

2 制备方法的筛选

3 处方因素的考察

4 工艺因素的考察

5 正交试验

6 验证试验

7 讨论

8 小结

第三章 SAL脂质吸入粉雾剂的制备及其质量评价

1 仪器与材料

2 体外分析方法

3 SAL脂质体吸入粉雾剂的处方筛选及制备工艺研究

4 粉末性质评价方法

5 粉雾剂复溶后SAL的理化性质考察

6 SAL脂质体粉雾剂体外释放效果初评

7 SAL脂质粉雾剂的质量评价

8 讨论

9 小结

全文总结

参考文献

致谢