阿托伐他汀钙分散片处方优选及制备工艺研究

摘要

本课题以微溶性药物阿托伐他汀钙（Atorvastatin Calcium，ATORVASTATIN CA，简称ATC）为目标药物，制备阿托伐他汀钙分散片（ATC-DTs），以药物的崩解时限、硬度、制剂的稳定性、溶出度等为指标对处方筛选和优化，进行了崩解剂、填充剂、黏合剂等处方初选的单因素考察实验，并通过正交设计实验对初选处方进行了优化；考察了湿法制粒压片制备工艺过程中的颗粒的粒径与流动性的关系，干燥的温度，颗粒的含水量，环境的相对湿度对制剂的影响；建立了药物制剂的质量评价标准，进行了高温、高湿、光照等稳定性的考察。确定了最佳生产处方和制备工艺，通过三批中试生产，经质量检查，完全符合质量要求，达到了预期的目的。本分散片为国外专利解禁后的国内生产提供了湿法制粒压片的处方及制备工艺，弥补了这方面的而不足。研究内容包括：
　　1、建立药物制剂的质量评价标准
　　为保证能够准确测定药物含量，确保制剂质量，建立了阿托伐他汀钙的高效液相色谱法（HPLC）分析方法，并进行方法学考察，结果表明，阿托伐他汀钙在5μg·mL-1～200μg·mL-1的浓度范围内，其检测的峰面积与对照品的浓度梯度能呈现良好的线性关系，(r=0.9999)。建立的ATC-DTs的HPLC分析方法的系统适应性良好、方法专属性高，精密度、回收率、重复性均符合要求。建立了ATC-DTs的质量评价标准，如：外观性状、重量差异、崩解时限、分散均匀性、溶出度、含量均匀度、片剂脆碎度、含量测定等质量检测标准及方法。实验证明，该HPLC分析方法为处方筛选、溶出度方法的建立、制备工艺的筛选、质量检测和稳定性的研究提供了准确、灵敏、可靠的考察依据，该检测方法适用于ATC-DTs的分析检测和质量控制。
　　2、处方的筛选、优化及制备工艺的优化
　　采用湿法制粒工艺制备ATC-DTs。为了研究并制备ATC-DTs，本论文首先对该处方的崩解剂、填充剂、黏合剂的种类进行了筛选后，进而对其崩解剂、填充剂、黏合剂的用量以及崩解剂联合使用的比例、加入方式等进行考察，另外，考察了ATC原料药的粉体学性质，如：ATC原料药粉末的休止角、压缩性及吸湿性考察。并且对所制备的分散片颗粒的物理性质，如：颗粒的含水量、休止角、临界相对湿度、颗粒干燥的温度及时间等制备工艺和环境因素进行考察。最后使用正交设计实验对处方进行优化，以崩解时限、外观等为指标，筛选最佳处方，得到ATC-DTs的最优处方。
　　3、阿托伐他汀钙分散片的溶出条件的筛选
　　溶出条件的筛选有利于确保同一制剂的不同生产批次的产品能在体外具有同等质量，使其能对不同的病患均能有相同的生物等效性。根据溶出率的数据，绘制出溶出曲线，药物的体外释放速率和程度就能直观的被反映出来。本文通过对阿托伐他汀钙溶出方法、溶出介质、溶出时转速的比较与筛选，拟定ATC-DTs的溶出度的检测方法及检测时间。在此基础上，有利于建立本文所研制的ATC-DTs的体外质量研究。
　　4、阿托伐他汀钙分散片的质量控制
　　为了达到控制ATC-DTs质量并且提高其质量标准的目的，本文对所制备的分散片进行了质量评估的实验。本质量控制的研究内容包括ATC-DTs的外观性状、重量差异检查、崩解时限检查、分散均匀性检查、溶出度测定、含量均匀度检查以及片剂脆碎度、含量测定等的检查，通过质量评价，有效的控制了分散片的质量，确保了片剂的质量稳定性，拟定了分散片的质量标准。该研究部分为实现大批量生产提供了可靠的数据，并为在大生产过程中质量的可控性提供了可参考的依据。
　　5、碳酸钙的含量对阿托伐他汀钙分散片溶出度、稳定性的影响及影响因素的考察碳酸钙在处方中作为稳定剂，在预实验和文献资料的基础上，通过调整碳酸钙在最优处方中的使用比例；通过稳定性试验，以主药含量和溶出度为指标，判断碳酸钙的量对稳定性的影响；试验表明，ATC在高温、高湿、光照的条件下药物含量略有所降低，碳酸钙的加入可以起到稳定作用，但碳酸钙加入的量对制剂的质量有影响，加入的量少起不到稳定作用，若量多制剂的稳定性提高，但药物的溶出度则降低，故应控制碳酸钙的量使其既能保证制剂的稳定性又不影响药物的溶出。
　　本研究的意义在于对ATC-DTs进行了处方和工艺的改革，弥补了上市产品粉末直接压片的分散片的不足。本论文采用传统的湿法制粒压片法，使用碳酸钙作为稳定剂，去除了十二烷基硫酸钠(SDS)，避免了SDS引入的毒性，该制备工艺成本低，工艺、设备简单，一般的制药企业均可生产。除此之外，本论文还对碳酸钙含量对ATC-DTs的稳定性进行了系统的研究，而目前尚未见到这方面报道，具有一定的新颖性。本论文的主旨为研制出工艺简单、质量稳定的ATC-DTs。

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引言

1 阿托伐他汀钙的研究概况

2 理化性质

3 临床应用

4 目前上市及文献报道的剂型

5 制备剂型选择的讨论

1 阿托伐他汀钙分散片处方前研究

1.1 仪器与试药

1.2 分析方法学建立

1.3 阿托伐他汀钙分散片质量考察指标及测定方法

1.4 讨论与小结

2 阿托伐他汀钙分散片的制备及处方优化

2.1 仪器和材料

2.2 阿托伐他汀钙原料药粉体学性质研究

2.3 阿托伐他汀钙分散片处方的初步筛选

2.4 颗粒物理性质的考察

2.5 处方优化

2.6 结果与讨论

3 阿托伐他汀钙分散片溶出度条件的筛选

3.1 仪器与试剂

3.2 溶出介质及溶出方法的确定

3.3 溶出对比试验

3.4 结果与讨论

4 阿托伐他汀钙分散片的质量控制

4.1 仪器与材料

4.2 阿托伐他汀钙分散片的质量控制结果

4.3 讨论与结果

5 阿托伐他汀钙分散片影响因素及稳定性的初步考察

5.1 仪器与材料

5.2 碳酸钙的含量与溶出度的关系

5.3 碳酸钙对阿托伐他汀钙稳定性的影响

5.4 药物颗粒在不同贮藏温度、湿度下的稳定性

5.5 高温试验

5.6 高湿试验

5.7 光照试验

5.8 结果与讨论

全文结论和展望

参考文献

致谢

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