孕二烯酮及其新剂型硅橡胶阴道环的药效学、血药浓度和机理的研究

摘要

本文通过对埋植孕二烯酮硅橡胶阴道环的新西兰白兔的研究，观察孕二烯酮阴道环的长期避孕效果和血药浓度变化，并通过对大鼠离体颗粒细胞的研究，探讨孕二烯酮的作用机理。 研究方法：以埋植不同剂量组和对照组孕二烯酮阴道环的新西兰白兔为实验对象，观察孕二烯酮阴道环对白兔的一般情况、生殖器官及重要器官的影响，尤其是避孕效果的观察；而通过对埋植高、低剂量组及对照组孕二烯酮阴道环白兔体内血药浓度变化的研究，观察孕二烯酮阴道环在白兔体内的吸收、分布及排泄情况；通过对离体大鼠卵巢颗粒细胞培养及免疫组化中芳香化酶表达的研究，了解孕二烯酮是否通过颗粒细胞及颗粒细胞中的芳香化酶直接或间接地作用于卵巢。 研究结果：(1)发现孕二烯酮阴道环对成年白兔的一般生长发育无明显影响，对生殖器官和重要器官也无影响，但能使子宫内膜萎缩，这可能是此环的抗生育作用之一。(2)研究表明，高剂量组(7.25mg/环、5.0mg/环)的孕二烯酮阴道环主要通过抑制卵泡的生长、成熟过程来抑制排卵，避孕效果较好。而低剂量药环(3.25mg/环、2.1mg/环和1.4mg/环)对卵泡的生长、成熟影响不大。(3)此药对胎仔也有影响，应值得注意。(4)从白兔体内血药浓度的实验结果来看，孕二烯酮阴道环没有达到完全的“零级释放”，但血药浓度在白兔体内基本上释放平稳，无明显的波动，起效快(2～4小时达峰值)，稳态时间比较长(70～80天)，消失也快(取出环后的第7天血中浓度即为零)。(5)实验结果表明，当培养液中单独加入含FSH或雄烯二酮时仅能轻微促进颗粒细胞产生雌、孕激素；但当同时加入FSH和雄烯二酮后，随着FSH剂量的升高，作用时间的延长，颗粒细胞培液中分泌雌、孕激素含量升高明显；孕二烯酮对离体的无血清培养的颗粒细胞有直接损伤作用，其IC50为41μg/ml；在不影响颗粒细胞存活率的剂量下，10μg/ml孕二烯酮能显著抑制孕激素和雌激素的分泌，培液中孕激素的含量为对照组的57.15％(P＜0.01)，雌激素的含量为对照组的95.5％(P＜0.05)；20μg/ml的孕二烯酮能非常显著地抑制颗粒细胞分泌雌、孕激素的能力(P＜0.01)，培液中雌、孕激素的含量分别为对照组的85.73％和46.98％；40μg/ml的孕二烯酮使培液中雌、孕激素的含量分别下降为对照组的61.3％和38.01％，差异非常显著(P＜0.01)。(6)通过芳香化酶在免疫组化中表达的结果也证明，芳香化酶在FSH和雄烯二酮的共同作用下表达增多，在40μg/ml孕二烯酮的作用下芳香化酶在颗粒细胞的表达明显减少，说明芳香化酶受FSH、雄烯二酮及孕二烯酮的影响，孕二烯酮对FSH促雌、孕激素有拈抗作用。 研究结论：孕二烯酮阴道环含药量低，有很强的抗排卵作用，能抑制卵巢中卵泡的生长发育，避孕效率高；孕二烯酮阴道环在家兔体内释药浓度比较平稳，波动不大，起效快，也很容易从体内排泄；孕二烯酮能够直接损伤无血清培养的颗粒细胞，抑制卵巢颗粒细胞分泌雌、孕激素；芳香化酶是卵巢颗粒细胞中产生雌、孕激素的关键酶之一，孕二烯酮也可能是通过抑制颗粒细胞中芳香化酶的活性而产生作用。孕二烯酮直接或间接作用于卵巢，这是孕二烯酮阴道环有效避孕的机制之一。另外可以认为在控制生殖过程中适当降低环的含药剂量，可基本不影响使用者的生殖内分泌功能，有利于提高使用者的可接受性。孕二烯酮阴道环含药量低，周期控制很好，有利于妇女控制生育。

目录

第一部分孕二烯酮硅橡胶阴道环的药效学研究

材料与方法

结果

讨论

参考文献

第二部分孕二烯酮硅橡胶阴道环血药浓度的分析

材料与方法

结果

讨论

参考文献

第三部分孕二烯酮作用机理的探讨

材料与方法

结果

附图一

附图二

附图三

附表

讨论

参考文献

综述阴道环的研究进展

参考文献

致谢

个人简历