症状性子宫肌瘤子宫内膜中MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2的表达

摘要

目的：子宫肌瘤是女性生殖器官中最常见的良性肿瘤。近年来发病率呈上升趋势，育龄期妇女占总发病率的1/3。临床中发现约有40％的子宫肌瘤患者伴有不同程度子宫异常出血，并且子宫异常出血的情况与肌瘤大小、部位并无必然的关系，临床上有一些患子宫肌瘤的年轻妇女因月经量改变行子宫肌瘤挖除术，但术后仍不能解决月经紊乱症状。因此推测这些子宫肌瘤伴异常子宫出血患者可能有子宫内膜微环境的改变。子宫内膜剥脱与修复受许多细胞因子及激素的平衡调节，如：生长因子、血管活性物质、性激素及其受体和细胞外基质降解的酶类等。基质金属蛋白酶及其组织抑制物(MMPs/TIMPs)主要调节细胞外基质(ECM)成分的沉积和降解，广泛的分布于子宫内膜，表达具有时间性和空间性，与子宫内膜周期性增生和剥脱相一致，参与月经发生、内膜重塑、内膜血管修复等。其中MMP-2，-9属明胶酶，能降解Ⅳ、V、Ⅶ、X型胶原、弹性蛋白、层粘连蛋白和纤维连接蛋白等。同时，MMP-9还可促进血管基底膜的降解，导致血管通透性增加和血管壁完整性丧失，并且释放血管内皮生长因子(VEGF)，与血管形成有关。TIMP-1、TIMP-2为MMPs的天然抑制因子，与MMP-9、MMP-2分别以1:1的比例形成MMPs-TIMPs复合物，阻断MMPS与底物的结合，抑制MMPs酶原的激活和EMPs的活性，调节MMPs的表达。MMPs/TIMPs的平衡是维持ECM内环境稳定和完整的决定因素，是维持正常月经的关键。本实验通过对子宫肌瘤子宫内膜中MMF-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2进行测定，来揭示症状性子宫肌瘤子宫内膜微环境的变化，并为子宫肌瘤患者药物治疗提供可靠的理论依据。 方法：根据子宫肌瘤患者有无异常子宫出血症状分为A、B两组，以C组(正常子宫内膜)作对照，各组子宫内膜再根据其病理类型(增生期、分泌期、单纯性增生过长、复杂性增生过长)进行组内分组。A组(有症状)34例，其中子宫内膜增生期12例，分泌期10例，单纯性增生过长7例，复杂性增生过长5例。B组(无症状)21例，其中子宫内膜增生期12例，分泌期9例。C组(正常子宫内膜)12例，其中子宫内膜增生期6例，分泌期6例。采用免疫组化法测定各组子宫内膜中MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2的表达水平。其结果判定标准：细胞浆/细胞核有淡黄色、棕黄色或棕褐色颗粒沉着为阳性染色。计算机图像分析技术定量分析。所有数据应用SPSS12.0统计软件进行分析，MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2结果均用X±S进行描述，组内及组间比较采用单因素方差分析。MMP-2、MMP-9之间的相关性用Pearsoncorrelation分析。 结果：①MMP-2、MMP-9在子宫内膜的表达：MMP-2、MMP-9主要表达在子宫内膜腺上皮细胞胞质，少量表达于间质细胞胞质，其中MMP-9在细胞近基底膜的边缘部分显色更深，也可在内膜血管中的中性粒细胞内发现。MMP-2、MMP-9在A组子宫内膜增生期、分泌期的表达水平与B组、C组同型子宫内膜比较，均无显著性差异(P＞0.05，P＞0.05)；在A组子宫内膜单纯性增生过长和复杂增生过长中表达水平明显高于A、B、C三组增生期，差异有显著性(P＜0.05；P＜0.01：P＜0.01)。B组子宫内膜增生期、分泌期MMP-2、MMP-9表达水平与C组同型子宫内膜比较无差异(P＞0.05)。A组、B组及C组子宫内膜中MMP-9在分泌期表达水平均高于增生期，但差异无显著性(P＞0.05)，MMP-2在增生期与分泌期表达水平无显著性差异(P＞0.05)。②TIMP-1、TIMP-2在子宫内膜的表达：TIMP-1、TIMP-2主要定位于子宫内膜腺上皮及部分间质细胞胞浆。TIMP-1在A组子宫内膜增生期、单纯性增生过长、复杂性增生过长中表达水平高于B组、C组增生期子宫内膜，但差异无显著性(P＞0.05)；在B组、C组同型子宫内膜比较无差异(P＞0.05)。TIMP-1在A组、B组、C组分泌期的表达水平较增生期增加，但差异均无显著性(P＞0.05)。TIMP-2在A组内子宫内膜增生期、分泌期、单纯性增生过长、复杂性增生过长中表达水平逐渐降低，但无显著性差异(P＞0.05)；在A组子宫内膜增生过长低于B、C组增生期子宫内膜，但差异无显著性(P＞0.05)。增生期、分泌期子宫内膜TIMP-2的表达水平在A、B、C三组之间无差异性(P＞0.05)。TIMP-2在B、C两组表达水平是稳定的，在增生期与分泌期无差异(P＞0.05)。③子宫内膜中MMP-9/TIMP-1、MMP-2/TIMP-2比值：A组子宫内膜单纯增生过长和复杂增生过长MMP-9/TIMP-1、MMP-2/TIMP-2比值明显高于A、B、C三组子宫内膜增生期，差异有显著性(P＜0.01)；A组子宫内膜增生期、分泌期MMP-9/TIMP-1、MMP-2/TIMP-2的比值与B组、C组同型子宫内膜比较，均无显著性差异(P＞0.05)，MMP-9/TIMP-1、MMP-2/TIMP-2比值在B、C两组差异无显著性(P＞0.05)。④A组子宫内膜中MMP-2、MMP-9表达水平的相关性：MMP-2与MMP-9的表达水平在A组子宫内膜增生期、分泌期、增生过长均呈正相关(r=0.719，P＜0.01；r=0.595，P＜0.01；r=0.830，P＜0.01)。 结论：症状性子宫肌瘤患者子宫内膜微环境均有不同程度的改变，特别是在单纯增生过长和复杂增生过长的子宫内膜中MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2的表达水平均有显著的改变，变化的结果使MMP-9/TIMP-1、MMP-2/TIMP-2比值升高，是导致子宫肌瘤患者子宫异常出血的原因。这为其临床上治疗方法的选择提供了可靠的理论依据。

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材料与方法

结果

附图

附表

讨论

结论

参考文献

综述 子宫内膜微环境的改变与异常子宫出血

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