可分剂量吲达帕胺缓释片的研制

摘要

目的：缓释和控释系统(sustained-release and controlled-release systems)发展很快，除了对药物的释放速度进行有效控制外，也出现了控制释药部位和控制释药时间的缓释、控释系统。微囊(microcapsules)是利用天然或合成的高分子材料将固体或液体药物包裹成粒径为5-250μm的微型胶囊，采用缓释囊材使微囊长效化，可制得缓控释微囊。缓释微囊片(microencapsule tablet)具备了缓控释制剂和微囊的共同优点。它首先用天然的或合成的高分子材料作为囊膜壁壳将固体药物或液体药物包裹制成缓释微囊，再将微囊与辅料均匀混合压制成片剂。与传统缓释剂型相比，它具有多单位给药系统，每一个单位可以作为独立的扩散单位，弥补传统缓释制剂存在的剂量突释缺点，提供平稳适宜的血药浓度；缓释微囊片分剂量服用不会影响缓释效果，弥补了传统缓释制剂分剂量难的缺点。本研究以吲达帕胺(indapamide)为模型药物对可分剂量缓控释给药系统进行研究，以提高药物安全性、有效性、适应性。 方法：在文献和预实验的基础上，分别以明胶.阿拉伯胶、阿拉伯胶-壳聚糖、海藻酸钠.壳聚糖为囊材，采用复凝聚法制备吲达帕胺微囊，分别以制备工艺、处方等进行四因素三水平正交实验，以微囊的包封率、释放度为评价指标，确定吲达帕胺微囊的最佳工艺处方。 将最佳处方的吲达帕胺微囊，以微晶纤维素(MCC)为填充剂，采用湿法制粒压片。按照2005年版《中国药典》二部附录XC溶出度第三法小杯桨法与有关文献，分别取吲达帕胺微囊整片、半片、1/4片，市售片(纳催离)，转速为75 r/min，以(37.04±0.5)℃的乙醇-水(5:895)100ml为释放介质，在规定的时间点内取样，并于242nm波长处测定样品溶液的吸光度A值，根据标准曲线计算药物浓度，求得累积释放百分率。以累积释药量对时间作图，得到药物释放曲线。稳定性试验：将最佳处方的吲达帕胺缓释微囊片分别进行高温、高湿、强光条件下影响因素试验，测定微囊片外观、含量及释放度，考察其稳定性。 体内药代动力学试验：本实验以Beagle犬为实验动物，分别给予自制吲达帕胺缓释微囊片(试验组)和市售纳催离(对照组)。用高效液相色谱法测定其给药后不同时间的血药浓度，测定结果用非隔室模型和隔室模型拟合法进行处理，计算各种药物动力学参数，求得吲达帕胺缓释微囊片相对生物利用度。按Loo-Reigelman方程计算不同时间体内吸收分数，考察吲达帕胺缓释微囊片体内吸收与体外释放的相关性。 结果：通过正交实验，筛选出吲达帕胺微囊的最佳制备工艺和处方：以海藻酸钠.壳聚糖为囊材，胶药比为5:1，胶液浓度为2.5％，搅拌温度为40℃，反应时间为3h，包封率为95.3％，释药时间持续24小时，达到缓释制剂要求。 采用相似因子法对释放曲线进行评价，吲达帕胺缓释微囊片与市售纳催离的释放曲线相似因子f2=77.4976，说明两条曲线相似；1/2片、1/4片与市售纳催离的释放曲线相似因子分别f2=68.5874、f2=67.2118；分剂量后的吲达帕胺缓释微囊片与市售纳催离释放度相似。稳定性试验结果：影响因素实验结果发现，吲达帕胺缓释微囊片在高温、高湿、强光条件下外观、含量、释药曲线均无显著变化。 体内药代动力学试验结果：自制吲达帕胺缓释微囊片(试验组)和市售纳催离(对照组)在Beagle犬体内的主要药物动力学参数为：达峰时间分别为(4.57±0.14)h和(4.42±0.20)h；峰浓度分别为(2.5 1±0.1 3)μg·ml-1。和(2.37±0.09)μg·ml-1；AUC0-∞分别为(53.96±4.99)μg·ml-1和(42.454±0.99)μg·h-1·ml-1；MRT分别为(23.56±1.99)h和(1 9.08±1.93)h。 体内外相关性方程为：f=0.9437x+17.72，相关系数r=0.9884，表明吲达帕胺缓释微囊片体内外有良好的相关性，可以通过体外释放曲线来预测体内吸收情况。 结论：以上各项体内外实验表明吲达帕胺缓释微囊片延长了吲达帕胺在体内的释放时间，利于充分吸收，且可分剂量服用，体内外释药具有良好的相关性。因此，吲达帕胺缓释微囊片对于提高生物利用度具有实际意义。

目录

声明

摘要

引言

第一部分吲达帕胺缓释微囊的工艺筛选

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

参考文献

第二部分吲达帕胺缓释微囊片的制备及其质量评价

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

参考文献

第三部分吲达帕胺缓释微囊片的药代动力学研究

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

参考文献

结论

综述 缓释微囊片的研究进展

致谢

个人简历