血管性认知障碍患者血清脑源性神经营养因子水平及其基因多态性的研究

摘要

目的：脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是神经营养因子家族的主要成员之一，维持成年期神经元的完整性及提供重要的神经营养支持作用，富集于海马和大脑皮质，并对于调节突触结构、递质传递及维持和巩固长时程增强具有重要作用，进而影响学习和记忆过程。实验证明小鼠模型血流中的BDNF能透过血脑屏障。脑缺血后，BDNF及其受体TrkB mRNA表达增加已为大量的动物实验所证实，然而国内外目前对血管性认知障碍（vasculur cognitive impairment，VCI）及缺血性脑血管病患者血清BDNF水平测定鲜见报道。人BDNF基因存在多种基因变异和基因多态性，目前倍受关注的是G196A和C270T多态性，但其与VCI是否相关，目前尚未见公开报道。
　　 本研究旨在检测血管性认知障碍患者及非认知障碍脑梗死患者血清BDNF水平及BDNF基因G196A和C270T多态性，寻求早期发现、诊断VCI的生化指标和遗传学改变，为VCI的早期诊断及治疗提供理论依据。
　　 方法：对42例血管性认知障碍患者，其中包括轻度认知障碍20例，中度14例，重度8例，49例非认知障碍脑梗死（Non-dementia Cerebral Infarction，NDCI）患者，46例正常体检者（Normal Comrol，NC）进行病例对照研究。运用酶联免疫吸附法（Enzyme-linked Immunosorbent Assay，ELISA）测定外周血清BDNF水平，多聚酶链反应-限制性内切酶片段长度多态性（polymerase chain reaction restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP）分析技术检测BDNF基因G196A和C270T多态性。分析血清BDNF水平及其G196A和C270T多态性与VCI发病的相关性。并对所有观察对象一般临床资料进行比较，寻找VCI的危险因素。
　　 结果：
　　 1.在VCI组、NDCI组、NC组中，性别、年龄、BMI、教育水平、血脂及空腹血糖比较无统计学意义（p>0.05）；伴随疾病，最多的是高血压病，且VCI组、NDCI组分别与NC组相比，均有显著差异（p<0.05）；VCI组患者有卒中史者20人，NDCI组有卒中史者18人，与NC组比较均有显著差异（P<0.05）。
　　 2.血清BDNF浓度呈非正态分布（偏度系数=1.459，峰度系数=0.738）；VCI组血清BDNF水平得分均数（28.869）低于NDCI组血清BDNF水平得分均数（40.132），差异有显著性意义（x2=7.303，p<0.05）；VCI组血清BDNF水平得分均数（27.000）低于NC组血清BDNF水平得分均数（36.063）IP差异无统计学意义（x2=3.338，p>0.05）；NDCI组与NC组血清BDNF水平得分均数分别为17.895、18.125，差异无统计学意义（x2=0.004，p>0.05）。
　　 3.在VCI亚组中，轻、中、重度VCI组患者血清BDNF水平中位数分别为 56.468（38.642-188.441）、69.177（32.013-349.513）、102.860（8.108-560.445）pg/mL，三组间差异无统计学意义（x2=1.508，p>0.05）。
　　 4.在VCI亚组、VCI+NDCI亚组及NC亚组中，均未发现血清BDNF水平与性别、年龄、BMI、文化程度、MMSE评分存在相关性（P>0.05）。
　　 5.G196A多态性位点在VCI组、NDCI组、NC组中均以G/A基因型多见，基因型频率分别为50.0％、63.3％和63.0％；以G等位基因常见，三组G等位基因频率分别为65.5％、52.0％和55.4％。基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡定律（VCI组x2=0.472，P>0.05；NDCI组x2=3.504，P>0.05；NC组x2=3.503，P>0.05），具有群体代表性。三组间基因型频率（x2=5.299，P>0.05）和等位基因频率（x2=3.534，P>0.05）差异均无显著性。
　　 6.C270T多态性位点在VCI组、NDCI组、NC组中均为C等位基因，未检测到T等位基因；基因型均为C/C。基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡定律（VCI组x2=0，P>0.05；NDCI组x2=0，P>0.05；NC组x2=O，P>0.05），具有群体代表性。三组间基因型频率（X2=0，P>0.05）和等位基因频率（x2=0，P>0.05）差异均无显著性。
　　 结论：
　　 1.从所研究的临床资料来看，入选的VCI患者合并高血压病、卒中史较对照组多，说明高血压病、卒中史是VCI的危险因素。积极预防和控制高血压病、减少卒中发生次数可降低血管性认知障碍的发病率。
　　 2.血管性认知障碍患者血清BDNF水平明显低于非认知障碍脑梗死患者，且具有显著性差异。进一步将VCI组分为轻、中、重三个亚组，发现任意两组间BDNF浓度无明显差异。提示BDNF可能参与了脑梗死进展为认知障碍的病理生理过程，但并不能反映认知障碍的严重程度。
　　 3.脑梗死后血清BDNF浓度稍低于与正常对照者，但无明显差异，与动物实验结果不符，提示BDNF可能没有参与脑梗死的病理生理过程。
　　 4.在VCI亚组、VCI+NDCI亚组及NC亚组中，血清BDNF水平与性别、年龄、BMI、文化程度、MMSE评分均无相关性。
　　 5.BDNF基因G196A多态性位点在我国华北地区汉族人群中以G/A基因型和G等位基因频率较高，但在VCI组、NDCI组和正常对照组之间分布频率差异无显著性，提示BDNF基因G196A多态性可能不是VCI主要的遗传因素。
　　 6.BDNF基因C270T多态性位点中只检出C等位基因和C/C基因型，T等位基因在我国华北地区汉族人群中相对保守。VCI组、脑梗死组和正常对照组间基因型频率和等位基因频率差异均无显著性，提示BDNF基因C270T多态性可能不是VCI主要的遗传因素。

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结果

附图

附表

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结论

参考文献

综述 血管性认知障碍的研究进展

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