缺氧诱导因子-1α、核因子κBP65、热休克蛋白70与妊娠期高血压疾病关系的研究

摘要

目的：妊娠期高血压疾病是妊娠期特有的疾病，是导致孕产妇及围生儿死亡率升高的主要原因，其病因至今未明。目前一般认为与异常滋养层细胞侵入子宫肌层、免疫失调或免疫不匹配、血管内皮细胞受损等因素密切相关。异常滋养层细胞侵入子宫肌层，致使子宫螺旋动脉发生动脉粥样硬化，引起胎盘血流量灌注减少，胎盘缺血缺氧。缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factorl，HIF-1）对缺氧环境下肿瘤血管生成、细胞氧平衡和能量代谢等的调节起主要作用。核因子-κB（nuclear factor-kappaB，NF-κB）是1986年发现的转录因子，包括NF-κB/P65及NF-κB/P50。在机体的免疫应答、炎症反应及细胞生长发育、凋亡等多种生理、病理过程中发挥重要作用。热休克蛋白70（heat shock protein，HSP70）在应激后生成最为显著，它作为分子伴侣参与细胞内蛋白质的折叠、装配、降解和修复过程，以维护蛋白的自稳系统，在细胞的信息传递、生长、分化中具有重要的调控作用，同时它又可以作为一种内源性保护物质对脏器损伤产生自身保护作用。本文旨在通过研究HIF-1α、NF-κBp65、HSP70在病例-对照组胎盘组织表达的特点及其相关性，探讨其在妊娠期高血压疾病发病中的作用，并为临床治疗提供实验性理论依据。
　　 方法：选择2007年3月-2008年9月晚孕期正常孕妇、妊娠期高血压、子痫前期轻度、子痫前期重度患者作为对照组和研究组（除外患有其他疾病的孕妇）。临产前行剖宫产术的晚孕期正常组孕妇40例，妊娠期高血压组30例，子痫前期轻度组30例，子痫前期重度组30例。胎盘娩出后30分钟内取胎盘母面中央绒毛组织块约1x1x1cm，避开钙化区及坏死区，留取胎盘组织。生理盐水充分清洗，10％中性福尔马林溶液固定24小时以上，常规石蜡包埋，4μ m连续切片。免疫组织化学SP法检测胎盘组织中HIF-1α、NF-κBp65、HSP70的表达强度，根据细胞内染色强度和阳性细胞数分级。应用SPSS13.0统计软件进行数据处理。临床一般资料为计量资料采用单因素方差分析；计数资料采用（Chi-Square Test）x2检验；两变量间的相关分析用Spearman等级相关分析。以a=0.05作为差异显著性水准。
　　 结果：
　　 1.临床一般资料比较：各组间年龄、孕周的差异均无统计学意义（P>0.05）。
　　 2.HIF-1α在胎盘的合体滋养细胞、血管内皮的细胞浆和细胞核中可见棕黄色阳性颗粒，主要在胞浆中表达。HIF-1α在妊娠期高血压疾病组（阳性率约为78％）胎盘组织中的表达较对照组（阳性率为30％）明显升高：妊娠期高血压组较对照组明显升高x2=3.889，P=0.049<0.05；子痫前期轻度组较对照组明显升x2=17.157，P=0.000<0.05；子痫前期重度组较对照组明显升高x2=35.00，P=0.000<0.05。且随疾病分期逐渐增加：子痫前期轻度组的表达较妊娠期高血压组增加x2=4.800，P=0.028<0.05；子痫前期重度组的表达较子痫前期轻度组增加x2=6.667，P=0.010<0.05。
　　 3.NF-κBp65在胎盘的合体滋养细胞、血管内皮的细胞浆和细胞核中可见NF-κBp65棕黄色阳性颗粒，阳性染色主要位于细胞核，同时大部分细胞质也有表达。NF-κBp65在妊娠期高血压疾病（阳性率为79％）胎盘中表达较对照组（阳性率为33％）明显升高：妊娠期高血压组较对照组明显升高x2=4.088，P=0.043<0.05；子痫前期轻度组较对照组明显升高x2=15.52，P=0.000<0.05；子痫前期重度组较对照组明显升高x2=32.95，P=0.000<0.05。且随疾病分期逐渐增加：子痫前期轻度组的表达较妊娠期高血压组增加x2=3.774，P=0.052>0.05，没有显著性差异；子痫前期重度组的表达较子痫前期轻度组增加x2=6.667，P=0.010<0.05。
　　 4.HSP70阳性颗粒主要位于合体滋养细胞胞浆，部分核着色，阳性颗粒呈浅棕色到深褐色。HSP70在妊娠期高血压疾病胎盘中表达的阳性率为72％，在对照组表达的阳性率为45％。妊娠高血压组与正常对照组相比没有明显的统计学意义（p>0.05）；子痫前期轻度组较对照组明显升高x2=5.619，P=0.018<0.05；子痫前期重度组较对照组明显升高x2=20.74，P=0.000<0.05。且随疾病分期逐渐增加：子痫前期轻度组的表达较妊娠期高血压组增加x2=4.444，P=0.035<0.05；子痫前期重度组的表达较子痫前期轻度组增加x2=6.405，P=0.026<0.05。
　　 5.HIF-1α、NF-κBp65、HSP70激活程度与妊娠期高血压疾病病情轻重呈正相关（p<0.05）；且三者间的激活程度成正相关（p<0.05）。
　　 结论：
　　 1.随妊娠期高血压疾病病情进展，HIF-1α、NF-κBp65、HSP70逐渐升高，且与疾病严重程度成正相关，可能是该病发病的重要原因。
　　 2.缺氧诱导HIF-1α表达，高浓度HIF-1α可能通过调节炎性细胞因子激活NF-κBp65，活化的NF-κBp65刺激更多的炎性因子释放加重血管内皮损伤，与HIF-1α共同参与妊娠期高血压疾病发生及胎盘的病理改变。
　　 3.妊娠期高血压疾病胎盘组织缺血缺氧损伤激活HSP70，保护细胞免受损伤，但其是否参与妊娠期高血压疾病发病并加重病情发展尚待进一步研究。
　　 4.HIF-1α、NF-κBp65、HSP70两两成正相关，三者紧密联系，相互影响，共同在妊娠期高血压疾病中发挥作用。因此从分子生物学水平上的进一步研究，有望揭示妊娠期高血压疾病的确切机制，从而为该病的早期预防、早期治疗提供有力的理论依据。

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综述 缺氧诱导因子-1、核因子κB、热休克70与妊娠期高血压疾病关系的研究进展

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