胰岛素强化治疗对新诊断2型冠心病患者IκB-α、COX2、iNOS表达的影响

摘要

目的:胰岛素抵抗(Insulin resistance,IR)和胰岛β细胞功能进行性衰竭是2型糖尿病(Type2 diabetes mellitus,T2DM)发病的两个关键因素,但其发病机制至今尚未阐明。近年来的研究将氧化应激炎症级联反应(Oxidative-inflammatory cascade,OIC)与T2DM发病联系到一起。OIC参与糖代谢异常、胰岛素抵抗、β细胞功能损伤及血管功能障碍等多个病理过程。T2DM患者在胰岛素抵抗基础上出现胰岛β细胞功能失代偿,出现血糖升高,引起体内氧化应激与抗氧化失衡、激活多种应激相关信号传导通路导致促炎性因子水平明显升高:氧化应激和炎症反过来进一步加重胰岛β细胞功能损伤和IR,形成恶性循环,加速糖尿病发生发展进程。及早打破此正反馈效应,能起到缓解病情并使病情稳定的作用。多个研究报道胰岛素除降糖作用之外还可发挥巨大的抗炎作用,可以使体内炎症因子水平下降,有助于疾病的治疗,但是比较两种不同胰岛素治疗方案对炎症因子的作用是否有区别尚少见报道。本研究通过对比新诊断2型糖尿病患者和无糖代谢异常的正常人群(Normal glucose tolerrance,NGT)之间的氧化应激和炎症因子的水平,进一步证实核转录因子-κb抑制蛋白α(Inhibitor of kappaB-α,IκB-α)、环氧合酶-2(Cyclooxygenase-2,COX-2)、诱导型一氧化氮合酶(Inducible nitric oxide synthase,iNOS)在T2DM发病中的作用。同时本研究通过比较多次皮下注射胰岛素(Multiple-DailyInjection of Insulin,MDII)和两次皮下注射胰岛素(Twice-Daily Injectionsof Insulin,TDII)两种不同治疗方案对新诊断2型糖尿病患者血糖与氧化应激、炎症因子的影响,旨在进一步探讨胰岛素强化治疗对减轻IR、改善胰岛素β细胞功能的作用机制与上述炎性因子的关系,并为进一步合理治疗2型糖尿病提供更加明确的临床数据和资料。
　　 方法:
　　 选取2009年2月至2010年12月在唐山工人医院内分泌科住院(符合1999年WHO糖尿病诊断标准)的新诊断2型糖尿病患者80例为糖尿病组(T2DM),随机分为两组,分别给予为期两周的MDII和TDII治疗,同时选择同期参加门诊体检的健康者40例作为对照组(Normalcontrol,NC)。测定对照组、糖尿病组治疗前后空腹血糖、空腹胰岛素。采用RT-PCR测定外周血单个核细胞SOD、COX-2、iNOS的基因表达水平,免疫细胞化学分析IκB-α、COX-2、iNOS的蛋白表达水平。用HOMA-IR评价IR,HOMA-β评价胰岛β细胞功能。计算公式:体重指数(BMI)=体重/(身高)2(kp/m2);HOMA-IR=FPG×FINS(mIU/L)/22.5;HOMA-β=20×FIN/(FPG-3.5)。
　　 结果:
　　 1：MDII组及TDII组两组治疗前,年龄、BMI、性别、FBG、2hPG及一般生化资料均无统计学差异。
　　 2：与健康组相比,糖尿病组HOMA-IR、FBG、2hPG、HbA1c均升高,HOMA-β下降,差别有统计学意义(P＜0.05);分别给予MDII和TDII治疗两周,两组HOMA-β、HOMA-IR、FBG及2hPG均较治疗前明显改善,差别有统计学意义(P＜0.05)。与TDII组相比,MDII组的2hPG的下降更明显差别有统计学意义(P＜0.05)。
　　 3：与健康对照组比较,T2DM组外周血单个核细胞IκB-α蛋白表达下降,COX-2、iNOS蛋白水平表达明显升高,差别有统计学意义(P＜0.05)。给予两周治疗后,两组IκB-α蛋白水平表达升高,COX-2、iNOS蛋白表达水平均明显下降,差别有统计学意义(P＜0.05);与TDII组比较,IκB-α蛋白升高幅度、COX-2、iNOS蛋白表达下降幅度在MDII组更明显,差别有统计学意义(P＜0.05)。
　　 4：与健康对照组比较,糖尿病组患者外周血单个核细胞SOD、COX-2、iNOSmRNA表达均明显上升,差别有统计学意义(P＜0.05);给予两周治疗后,两组SOD、COX-2、iNOSmRNA表达水平均下降,差别有统计学意义(P＜0.05);与TDII组比较,SOD、COX-2、iNOSmRNA表达下降幅度在MDII组更明显,差异均有统计学意义(P＜0.05)。
　　 结论:
　　 1：与健康人群比较,T2DM患者体内存在氧化应激炎症失衡,导致SOD代偿性升高,IκB-α降解明显,NF-κB活化激活其下游COX-2、iNOS基因的表达,表明氧化应激-NF-κB及下游炎症因子参与T2DM的发生发展。
　　 2：短期给予胰岛素治疗,胰岛素分泌功能及胰岛素敏感性得到改善,且体内氧化水平降低,抗氧化酶类表达水平随之回落,IκB-α合成增多与NF-κB结合使之活性降低,下游应激性酶类表达减少,表明胰岛素可能通过抑制氧化应激-NF-κB及下游信号传导通路来达到改善胰岛素抵抗及胰岛素敏感的作用。
　　 3：对新诊断2型糖尿病患者,多次皮下注射胰岛素与两次皮下注射胰岛素均可快速控制血糖,缓解糖毒性,但在抑制氧化应激.炎症反应方面,多次皮下注射胰岛素效果更明显。
　　 4：与两次皮下注射胰岛素相比,多次皮下注射胰岛素在抑制氧化应激炎症反应有一定优势,短期内并未在改善胰岛素抵抗及胰岛素分泌功能方面凸显优势,有待继续随访以了解是否随治疗时间延长凸显益处。

目录

文摘

英文文摘

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

结论

参考文献

综述 炎症因子与糖尿病

致谢

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