30例遗传性运动感觉神经病临床、电生理、病理研究

摘要

目的：遗传性运动感觉神经病(hereditary motor and sensory neuropathy，HMSN)，又称Charcot-Marie-Tooth disease(CMT)、腓骨肌萎缩症(peronealmuscular atrophy，PMA)，是一组遗传和临床具有高度异质性的周围神经病，约占全部遗传性周围神经病的90％，发病率约为10-30人/10万人，遗传方式包括：常染色体显性(autosomal dominant，AD)、常染色体隐性(autosomal recessive，AR)、X连锁(X-linked)遗传或散发。HMSN(CMT)基本临床表现为：对称性四肢远端肌无力、肌萎缩，缓慢进展加重，多无主观感觉异常。不同亚型患者可伴有如下临床表现之一或若干：智力低下、共济失调、眼肌麻痹、青光眼、白内障、视神经萎缩、听力下降、声带麻痹、呼吸、自主神经功能损害、肌张力低下、脊柱侧弯、关节畸形、锥体束受累等。
　　目前大多数HMSN患者的诊断、研究限于临床评估，且临床医生对本病的认识存在局限性，易造成误诊和漏诊。完整的HMSN诊断需要临床表现、遗传方式、电生理、腓肠神经活检病理分析及基因测序多种手段相结合，临床上要注意与其它类型慢性周围神经病相鉴别，临床医生除关注周围神经受累(受累神经分布、神经传导速度、髓鞘/轴索受累)情况外，还要重视伴随的多器官、多系统损害，为HMSN临床分型提供重要依据，为靶向基因测序提供方向。
　　本研究通过对30例HMSN的临床、电生理和腓肠神经活检病理资料及相关性的分析，提高临床医生对HMSN的诊断、鉴别诊断意识和水平，探讨建立HMSN诊断路径，为进一步基因诊断及治疗奠定基础。
　　方法：2007年10月至2011年12月就诊于河北医科大学第三医院神经肌病科的30例HMSN为研究对象(诊断标准参考Swaiman KF等相关文献)，收集临床资料；详细电生理检查；腓肠神经活检，树脂包埋、半薄切片、甲苯胺兰-番红染色，光镜下、电镜下病理分析；归纳、对比分析30例HMSN临床、电生理、活检腓肠神经光镜及电镜下病理特点。
　　结果：
　　1.HMSN临床特征
　　30例HMSN，男性17例，女性13例，就诊年龄0.5-57岁，平均23.73岁；发病年龄0-41岁，平均14.44岁；病程0.5-54年，平均9.29年。多数患者在婴幼儿或青少年期起病，缓慢进行性加重至运动功能障碍就诊，基本临床表现为对称性四肢远端肌无力、肌萎缩、骨关节畸形(高弓足、跟腱挛缩、足趾畸形、脊柱侧弯等)，多数患者下肢症状重于上肢。23例上、下肢均受累，7例单纯下肢受累；7例有主观感觉异常；6例有其他系统受累；12例有阳性家族史；24例行脑脊液蛋白检测，14例正常，8例轻度增高，2例明显增高(＞1.0g/l)；23例行血肌酸激酶测定，19例正常，3例轻度增高，1例明显增高(＞1000U/L)。
　　2.HMSN电生理表现
　　神经电生理检查，1)肌电图分析：15/30例可见失神经电位(纤颤、正相电位)；26/30例运动单位电位时限增宽、波幅增高；30/30例募集相明显减少；2)神经传导分析：26/30例上、下肢神经传导均异常，1/30例神经传导上肢正常、下肢异常，3/30例仅行下肢神经传导检查，传导异常。30例HMSN，CMAP分析：5例未能引出波形，25能引出波形(其中21例波幅降低，13例MCV＜38m/s，6例MCV39～43 m/s，6例MCV正常)；SNAP分析：19例未能引出波形，11例能引出波形(其中8例波幅降低，8例SCV减慢)；全部患者电生理检查均有感觉、运动神经同时受累。3)受累神经分布：30/30例HMSN下肢受累，27/30例上肢受累，18/30例行四肢电生理检测，均可见对称性肢体受累。
　　3.腓肠神经活检光镜病理分析
　　28例HMSN行腓肠神经活检，树脂包埋、半薄切片、甲苯胺蓝-番红染色，光镜下病理分析：28例均显示有髓神经纤维密度明显减低，以髓鞘病变为主，表现为：残存有髓纤维髓鞘变薄25例、散在厚髓纤维17例、髓鞘板层结构分离9例、髓鞘打折20例、裸髓纤维15例，洋葱球形成21例；轴索变性16例；小直径有髓纤维丛集4例；偶见吞噬细胞5例(鉴别于CIDP)；肥大细胞13例；神经束间、束内小血管未见明显异常(鉴别于血管炎性周围神经病和糖尿病性周围神经病)，未见淀粉样物质沉积及其它特殊结构(鉴别于淀粉样变性周围神经病、巨轴索病)。
　　4.透射电镜超微结构分析
　　14例HMSN活检腓肠神经行透射电镜超微结构分析，病理特点：1)有髓神经纤维髓鞘变化：变薄、增厚、打折、板层结构分离、裸髓、腊肠样纤维；2)轴索变性：轴索内微丝、微管排列疏松，线粒体肿胀、膜嵴融合、空泡化；3)其他改变：小直径有髓纤维丛集；泡沫样吞噬细胞、肥大细胞。
　　结论：
　　1.HMSN临床表现：幼年、青少年期隐袭起病，AD、AR、X-连锁遗传或散发，缓慢进展，步态异常、足畸形、对称性双下肢、四肢远端肌无力、肌萎缩，严重者呈“鹤状腿”外观，多数无感觉异常主诉。部患者可伴有周围神经以外组织器官受累。
　　2.电生理检查是HMSN的重要诊断方法，神经传导检测可区分HMSN的亚型及轴索与髓鞘受累情况；电生理检查可发现亚临床(运动、感觉受累)症状；建议疑诊HMSN应行对称性四肢电生理检查。
　　3.HMSN腓肠神经活检常见病理像：有髓神经纤维密度明显减低，髓鞘变化为主，大量洋葱球提示诊断。病理分析可为HMSN诊断、分型诊断及与其它类型周围神经病(CIDP、淀粉样变性等)鉴别诊断提供客观依据。
　　完整的HMSN诊断路径应包括：临床、电生理、腓肠神经活检病理分析、HMSN基因芯片分析，致病基因测序。