普罗布考及阿托伐他汀钙对缺血性脑血管病患者血脂水平影响的研究

摘要

目的：动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)相关疾病的全球发病率及死亡率均已位居疾病谱前列，如心脑血管疾病，糖尿病性血管病变。随着对AS研究进展的深入，普遍认定AS为血脂及多种细胞因子参与的进展性炎症过程。血脂已被明确为AS最为关键的危险因素之一，降脂治疗刻不容缓。中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010(以下简称指南)也对血脂的调控做了详细阐述。从指南中，我们可以解读到：缺血性脑血管疾病的二级预防对降脂要求更为严格。但是就目前而言，临床应用的降脂药物种类繁多，各自的降脂效果如何，以及在增加经济成本的前提下，联合用药的临床获益是否显著等问题己越来越得到关注。
　　普罗布考(probucol，丙丁酚)化学名：4，4-[(1-甲基亚乙基)双(硫)]双[2，6-双(1，1-二甲基乙基)苯酚]最初作为降脂药应用于临床，主要降低血清胆固醇，但某些研究发现它可能同时降低高密度脂蛋白胆固醇(HDL)，因后者对机体的保护作用己非常肯定，故在很长时间内普罗布考的临床应用受到限制。近年来，更多药理研究证实短期用药(小于3个月)，一般可降低血清总胆固醇(CHOL)10％-20％，能够降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL)达10％-20％，但对甘油三酯(TG)作用报告不一致。
　　阿托伐他汀钙是目前临床应用较广泛的他汀类药物之一，主要作用机制是竞争性抑制细胞内胆固醇合成关键酶的活性，减少细胞内游离胆固醇合成，并进一步通过反馈调节作用，增加肝细胞表面LDL受体数量，从而加速肝细胞摄取血浆中的LDL，最终导致LDL及其他载脂蛋白的脂蛋白颗粒包括中间密度脂蛋白和极低密度脂蛋白等的摄入和分解加速，从而降低血清CHOL及LDL等。
　　本研究目的在于，通过对缺血性脑血管病患者应用不同降脂药物疗效的观察，确定普罗布考联合阿托伐他汀钙及各自单独用药对血脂水平的影响，对于缺血性脑血管病患者的二级预防有重要的临床指导价值。用药过程中不良反应如肝酶增高及药物相关性肌病等的分析，有助于了解不同用药方式对组织的损伤差异。
　　方法：收集于2011年2月至2012年2月在河北医科大学第二医院神经内科住院的缺血性脑血管病患者，其血脂水平已达中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010建议需进行降脂干预，共39例，年龄49-77岁，平均年龄60.20±7.11岁，男女比例1.16:1，男性21例，占53.85％。随机分配到三个实验组，各组13例。所有入组患者入院后在给予静脉输液及治疗前即时抽取清晨空腹生化血样并送检测，检测肌酸激酶(CK)、谷丙转氨酶(ALT)、总胆固醇(CHOL)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)，根据脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995)，对每个入组患者进行伴发疾病和既往史的评分。具体试验分组如下：①阿托伐他汀钙组：平均年龄58.69±7.21岁，男女比例1.17:1，男性7例，伴发病评分5.61±2.18分，既往史评分4.07±1.49分，给予阿托伐他汀钙20mg1/晚降脂治疗；②普罗布考组：平均年龄60.69±5.78岁，男女比例1.60:1，男性8例，伴发病评分5.00±1.62分，既往史评分4.38±1.76分，给予普罗布考0.25g2/日降脂治疗；③普罗布考联合阿托伐他汀钙组：平均年龄61.23±8.44岁，男女比例0.86:1，男性6例，伴发病评分4.23±2.00分，既往史评分4.00±1.65分，给予普罗布考0.25g2/日及阿托伐他汀钙20mg1/晚联合降脂治疗。药物治疗一个月后，于我院抽血复查相关指标。实验过程中，随访药物性肝损伤及横纹肌溶解等不良反应的发生情况。
　　应用SPSS13.0统计分析软件包进行统计学分析，所有计量数据用均数±标准差表示，组内用药前后均数比较采用配对t检验，若数据不满足正态性，则用非参数检验，组间均数比较采用单因素方差分析，计数资料采用X2检验。P＜0.05认为差异有显著性意义，P＜0.01认为差异有高度显著性意义。
　　结果：
　　1.阿托伐他汀钙组：用药后CHOL均数显著低于用药前(P＜0.01)(Table2、Fig.1)，用药后LDL均数显著低于用药前(P＜0.01)(Table2、Fig.2)。
　　2.普罗布考组：用药后的CHOL均数显著低于用药前(P＜0.05)(Table3、Fig.1)，用药后LDL均数显著低于用药前(P＜0.05)(Table3、Fig.2)。
　　3.普罗布考联合阿托伐他汀钙组：用药后的CHOL均数显著低于用药前(P＜0.01)(Table4、Fig.1)，用药后LDL均数显著低于用药前(P＜0.01)(Table4、Fig.2)。
　　4.三个处理组间CHOL变化的总体均数差异有统计学意义(P＜0.05)；除阿托伐他汀钙组与联合治疗组之间CHOL变化的总体均数差异无统计学意义外，其余两组间CHOL变化的总体均数差异均有统计学意义。(Table5)。
　　5.三个处理组间LDL变化的总体均数差异有统计学意义(P＜0.05)；除阿托伐他汀钙组与普罗布考组LDL变化的总体均数差异无统计学意义外，其余两组间LDL变化的总体均数差异均有统计学意义。(Table5)
　　6.用药期间患者无一例患者出现横纹肌溶解；只有联合用药组一例患者出现肝酶增高较用药前达4倍以上；普罗布考组一例出现腹泻。
　　结论：
　　1.普罗布考、阿托伐他汀钙单独用药及联合用药均可降低缺血性脑血管病患者CHOL及LDL水平。
　　2.阿托伐他汀钙与联合用药在降低缺血性脑血管病患者CHOL水平方面效果均优于普罗布考；而两者之间效果无明显差异。
　　3.阿托伐他汀钙与普罗布考在降低缺血性脑血管病患者LDL水平方面效果无明显差异；联合用药效果更好。
　　4.短时程(常规研究均长于一个月，本研究时程一个月)应用阿托伐他汀钙，也可降低缺血性脑血管病患者CHOL及LDL水平。
　　5.减少普罗布考的用药剂量(常规研究剂量为0.5g2/日，本研究剂量为0.25g2/日)，也可降低缺血性脑血管病患者CHOL及LDL水平。
　　6.药物相关不良反应在本实验中极少，可能与样本量过小有关，故暂不做统计学结论。