抗慢性阻塞性肺病药罗氟司特及其有关物质的合成方法研究

摘要

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)，也被称为慢性阻塞性气道疾病(COAD)、慢性气流受限(CAL)和慢性阻塞性呼吸系统疾病(CORD)，是慢性支气管炎或肺气肿的成因，通常是一种并存的肺部疾病，随着时间的推移会导致气道狭窄，这就限制了气流由肺的进出，导致气短(呼吸困难)[1]。在临床实践中，COPD是根据其肺功能测试低气流的特点定义的。与哮喘相反的是，这种气流受限是不完全可逆的，并且通常会随着时间的推移逐渐恶化。
　　在世界上大多数国家，COPD是第四大致死疾病，在美国列第三位，并且是唯一一个致死率仍在稳步上升的重大疾病。我国的流行病学调查结果表明，40岁以上人群COPD总患病率为8.2％，已成为城市第四位，农村第一位的死因。
　　肺部长期遭受刺激导致肺和呼吸道损伤容易引发COPD。在美国，吸烟是导致COPD的最主要因素，80%~90%的COPD是由吸烟导致的，烟斗、雪茄和其他类型的烟草烟雾也可引起COPD，特别是被动吸入烟雾。呼吸二手烟、空气污染、以及环境或工作场所的化学烟雾或灰尘，也可以促使 COPD的发生。从事煤炭开采、黄金开采、棉纺织业等相关工作以及长期接触某些化学物质(如镉、异氰酸酯和焊接烟雾等)均可导致COPD的发生[2]。其次，一种被称为α-1抗胰蛋白酶缺乏症的遗传性疾病也可能导致 COPD的发生，该类人群的α-1抗胰蛋白酶水平较低，若长期暴露在烟雾中，肺部遭受刺激，就可能导致肺损伤和COPD。并且如果该类人群吸烟，COPD的恶化速度将会非常快。
　　COPD的发病机制尚未完全清楚，COPD引发的炎症造成直接的肺组织损伤，同时还破坏用于修复受损组织的防御机制。这不仅导致了肺实质的损伤，同时会导致黏液分泌过多，气管狭窄甚至纤维化。COPD的发病机制涉及到许多不同种的炎性细胞和介质，如中性粒细胞、巨噬细胞和CD8+T细胞等。综上所述，COPD的发病机制是由基因易感性和长期接触一种或多种危险因素共同导致的，这些危险因素导致炎性过程，破坏人体的某些平衡。这些非正常的炎症过程导致组织损伤、气道炎症及重构，最终导致气流受限[3]，从而导致COPD的发生，其症状通常为慢性咳嗽、咳痰、气短或呼吸困难、喘息和胸闷以及其它全身性症状。
　　支气管扩张药物(如抗胆碱药和长效β-2受体激动剂)和某些具有抗炎作用的固醇类药物是目前治疗 COPD的主要药物，PDE4(磷酸二酯酶4)抑制剂也是一类治疗 COPD的药物。PDE4是负责腺苷-3',5'-环化磷酸(cAMP)代谢的主要酶，研究发现 PDE4在免疫和炎性细胞中水平较高。当cAMP水平较低时，便会满足引发COPD的条件，如平滑肌收缩、肥大细胞介质释放、中性粒细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒以及单核细胞和巨噬细胞活化等。因此，抑制PDE4可以提高cAMP的水平，减少炎症介质的释放，进而可抑制COPD等呼吸道疾病[4]。
　　罗氟司特(Roflumilast)，化学名称为：3-(环丙甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，是由德国Altana Pharma公司(后被丹麦Nycomed公司收购)研发的新型PDE4抑制剂之一。2010年7月首次获得欧盟批准上市，2011年3月，美国食品与药物管理局(FDA)批准罗氟司特用于治疗COPD，减少严重COPD急性发作(加重)频率、缓解症状恶化。它是以口服剂型给药，能够增加细胞内cAMP的水平，使炎症细胞的活性降低，且副作用较小。鉴于上述多种优点，罗氟司特可能成为未来治疗COPD的市场上很有发展潜力的药物。
　　目的：
　　建立罗氟司特的合成方法，设计并合成可能的有关物质。
　　方法：
　　通过查阅相关文献和实验方法设计，确定罗氟司特合成路线。以3,4-二羟基苯甲醛(2)为原料，与二氟一氯乙酸钠反应得到4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛(3)，3与溴甲基环丙烷反应得到4-二氟甲氧基-3-环丙甲氧基苯甲醛(4)，4经氧化反应生成相应的酸(5)，5再与氯化亚砜反应生成相应的酰氯(6)；以吡啶(8)为原料经过氧化反应生成N-氧化吡啶(9)，9经硝化反应生成4-硝基-N-氧化吡啶(10)，10经钯碳催化氢化生成4-氨基吡啶(11)，11再经氯代生成关键中间体4-氨基-3,5-二氯吡啶(7)。中间体6与7反应，生成目标物罗氟司特(1)，总收率21.6%。
　　根据中间体3和4的合成方法，设计合成了6个可能的有关物质；通过质谱分析结果，设计合成了目标物可能的有关物质。
　　结果：
　　合成了目标物罗氟司特，白色结晶，mp.156.3-157.9℃。
　　合成了关键中间体的6个有关物质以及罗氟司特的1个有关物质，并对其结构进行了初步确证。
　　结论：
　　采用廉价易得的3,4-二羟基苯甲醛为原料合成了目标物罗氟司特。通过对反应条件的考察，确定了可行的工艺路线；设计合成了7个有关物质，为进一步研究提供了依据。

目录

引言

第一部分抗慢性阻塞性肺病药罗氟司特的合成方法研究

前言

材料与方法

结果

附图

讨论

小结

参考文献

第二部分抗慢性阻塞性肺病药罗氟司特有关物质的合成方法研究

前言

材料与方法

结果

附图

讨论

小结

参考文献

结论

综述:抗慢性阻塞性肺病药物的研究进展

致谢

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