多沙唑嗪对映体对大鼠离体肠系膜微动脉药理作用的研究

摘要

目的:分析左旋多沙唑嗪[(-)doxazosin，(-)Dox]、右旋多沙唑嗪[(+)doxazosin，(+)Dox]和消旋多沙唑嗪[(±)doxazosin，（±）Dox]，对大鼠离体肠系膜微动脉α1-肾上腺素受体的阻断作用，以及胍丁胺及α受体激动剂诱发离体肠系膜微动脉收缩反应的特征。
　　 方法:制备大鼠离体肠系膜动脉二、三级阻力血管标本，采用DMTWireMyographSystem620M微血管张力测定系统，观察并记录去甲肾上腺素(noradrenaline，NA)、苯肾上腺素(phenylephrine，Phe)、莫索尼定(moxonidine，Mox)、可乐定(clonidine，Clo)、赛拉嗪(xylazine，Xyl)、胍丁胺(agmatine，Agm)诱发的收缩反应量效曲线。
　　 结果:
　　 1.肠系膜动脉二级阻力血管最适前负荷的确定
　　 LabChart软件的DMT标准化程序测算的标准前负荷为3.27±0.95mN(n=32)。标本施以5mN前负荷时，Phe3μmol·L-1以及300μmol·L-1诱发的血管收缩反应显著强于标准前负荷时同浓度Phe诱发的收缩反应（P＜0.05及P＜0.01）。10mN前负荷时，3μmol·L-1浓度Phe诱发的血管收缩反应显著弱于标准前负荷时同浓度Phe诱发的收缩反应(P＜0.05)。20mN前负荷时，3μmol·L-1、10μmol·L-1、30μmol·L-1、100μmol·L-1以及300μmol·L-1浓度Phe诱发的血管收缩反应显著弱于标准前负荷时同浓度Phe诱发的收缩反应(P＜0.05及P＜0.01)。
　　 2.肠系膜动脉三级阻力血管最适前负荷的确定
　　 LabChan软件的DMT标准化程序测算的标准前负荷为1.09±0.33mN(n=7)。与标准前负荷相比，施以3mN、4mN或5mN前负荷时，Phe量效曲线的Emax和-LogEC50值无显著性改变(P＞0.05)。与标准前负荷相比，施以3mN、4mN或5mN前负荷时，Phe量效曲线中各浓度点的血管收缩反应亦无显著性改变(P＞0.05)。
　　 3.多沙唑嗪及其对映体对Phe诱发肠系膜微动脉收缩反应的影响
　　 在大鼠肠系膜动脉二级或三级阻力血管，溶媒对Phe量效曲线的Emax和-LogEC50值均无显著影响（P＞0.05）;溶媒对Phe量效曲线中各浓度点的血管收缩反应亦无显著影响（P＞0.05）。
　　 在大鼠肠系膜动脉二级阻力血管，Phe（0.03～3000μmol·L-1）诱发浓度依赖性收缩反应。给予0.001μmol·L-1、0.01μmol·L-1、0.1μmol·L-1浓度的(-)Dox或(+)Dox后，Phe量效曲线右移，Emax值不变(P＞0.05);Schildplot分析结果表明，(-)Dox或(+)Dox非竞争性拮抗Phe诱发的血管收缩反应。给予同浓度(±)Dox后，Phe量效曲线右移，Emax值不变(P＞0.05);Schildplot分析结果表明，(±)Dox竞争性拮抗Phe诱发的血管收缩反应。(+)Dox的pKB值8.83大于（±）Dox的pKB值8.37（P＞0.05），显著大于(-)Dox的pKB值8.07（P＜0.01）。
　　 在大鼠肠系膜动脉三级阻力血管，Phe（0.03～3000μmol·L-1）诱发浓度依赖性收缩反应。给予0.001μmol·L-1、0.01μmol·L-1、0.1μmol·L-1浓度的(-)Dox、(+)Dox或（±）Dox后，Phe量效曲线右移，Emax值不变(P＞0.05);Schildplot分析结果表明，(-)Dox、(+)Dox或(±)Dox均非竞争性拮抗Phe诱发的血管收缩反应。(-)Dox的pKB值9.45既显著大于(±)Dox的pKB值8.43，亦显著大于(+)Dox的pKB值8.00(P＜0.01)。
　　 4.胍丁胺及α受体激动剂诱发离体肠系膜微动脉收缩反应的特征
　　 在肠系膜动脉二级和三级阻力血管建立NA（0.001～30μmol·L-1）、Phe(0.01～300μmol·L-1)、Xyl(0.001～300μmol·L-1)、Clo(0.001～30μmol·L-1)、Mox(0.001～300μmol·L-1)和Agm(0.001～3000μmol·L-1)的累积收缩反应量效曲线。以首轮(NA)的最大反应作为100％，计算胍丁胺及α受体激动剂诱发的收缩反应。
　　 肠系膜动脉二级阻力血管首次暴露于胍丁胺及α受体激动剂时，药物的最大收缩效应依次为:Phe=NA＞Mox;Clo和Agm的最大收缩反应仅为3.94％和0.17％，Xyl未引起任何收缩反应;α受体激动剂的效价强度依次为:NA=Phe＜Mox。标本多次暴露于胍丁胺及α受体激动剂后，Mox的最大收缩反应由第一轮的88.23％显著增强至107.60％(P＜0.05)，Clo与Xyl的最大反应值分别增大至47.44％和18.17％(P＜0.01);药物的效价强度依次为:NA=Phe=Clo＜Mox＜Xyl。
　　 肠系膜动脉三级阻力血管首次暴露于胍丁胺及α受体激动剂时，药物的最大收缩效应依次为:Phe=NA=Mox，Clo的最大收缩反应仅为1.07％，Agm和Xyl未引起任何收缩反应;α受体激动剂的效价强度依次为:NA＜Phe＜Mox。标本多次暴露于胍丁胺及α受体激动剂后，Phe或Mox的最大收缩反应与第一轮相比，无显著改变（P＞0.05），Clo与Xyl的最大反应显著增大至33.35％和1.74％(P＜0.01)，Agm仍未引起任何收缩反应;α受体激动剂的效价强度依次为:NA=Phe＜Mox。
　　 结论:
　　 1.LabChart软件的DMT标准化程序测算的标准前负荷可作为大鼠离体肠系膜动脉三级阻力血管标本的最适前负荷，但是该标准化程序无法适用于大鼠离体肠系膜动脉二级阻力血管标本。
　　 2.对于大鼠离体肠系膜动脉二级、三级阻力血管标本，（±）Dox阻断α1-肾上腺素受体的活性相似。(-)Dox对二级阻力血管α1-肾上腺素受体的阻断作用显著弱于三级阻力血管，而(+)Dox呈现与(-)Dox相反的特征。
　　 3.大鼠离体肠系膜动脉二级阻力血管多次暴露于α受体激动剂后，表现出明显的α2-肾上腺素受体介导的血管收缩反应。

目录

声明

摘要

前言

材料与方法

1 仪器、药品和实验动物

2 实验方法

3 实验设计

4 统计处理

结果

1 肠系膜动脉二级阻力血管最适前负荷的确定

2 肠系膜动脉三级阻力血管最适前负荷的确定

3 多沙唑嗪及其对映体对Phe诱发肠系膜微动脉收缩反应的影响

4 胍丁胺及α受体激动剂诱发离体肠系膜微动脉收缩反应的特征

附图

附表

讨论

结论

参考文献

综述

致谢

个人简历