核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎发生病毒学突破的预测因素研究

摘要

目的:核苷（酸）类似物(nucleos(t)ideanalogues，NAs)因其强大的抗病毒能力、良好的耐受性、不良反应少、使用方便等优点，在慢性乙型病毒性肝炎(chronichepatitisB，CHB)抗病毒治疗中被广泛应用。但NAs在CHB抗病毒治疗过程中的原发无应答、病毒学突破、耐药变异等问题，一直是NAs优化治疗的重点所在。本研究旨在通过回顾性调查研究，探讨临床实际NAs治疗CHB获得完全病毒学应答后发生病毒学突破的影响因素，以期为NAs优化治疗，获得维持应答提供依据。
　　方法:研究对象为2003年1月至2010年12月河北医科大学第三医院、石家庄市五院门诊及住院的CHB及肝硬化患者，共收集病例233例。其中HBeAg阳性者139例，阴性患者94例，每例患者应用NAs抗病毒治疗达3年以上。其中拉米夫定组87人、拉米夫定+阿德福韦酯组40人、阿德福韦酯组41人、替比夫定组17人、恩替卡韦组48人。了解患者年龄、性别、既往是否有NAs治疗史、有无垂直传播等基本情况。并监测基线及抗病毒治疗过程中生化指标、HBV标志物、HBVDNA载量、AFP水平腹部B超或影像学变化。有条件者抗病毒前后行肝组织病理诊断。本研究以发生病毒学突破为随访截点。用SPSS16.0对观察数据进行相关性分析。
　　结果:
　　1、NAs治疗后病毒学应答情况
　　经NAs抗病毒治疗后，共190例患者获得完全病毒学应答，其中第12、24、48、72、96周，完全病毒学应答率分别为42.9％、65.7％、77.7％、81.5％、81.5％。其中有62例(18.5％)发生病毒学突破，第1、2、3、5、8年累计病毒学突破率分别为4.7％，13.7％，22.6％，29.5％和32.6％。拉米夫定组为69.4％，阿德福韦酯组为22.7％，替比夫定组为33.3％，拉米夫定+阿德福韦酯组为5.6％，恩替卡韦组为0％。
　　2、患者依从性
　　纳入患者中有57例(23.1％)依从性差，其中30例接受问卷调查，主要原因为遗忘(62％)，经济困难和药物不良反应者分别占19％和10％，因病情缓解认为无需继续治疗及其他原因的占9％。
　　3、NAs治疗病毒学突破的预测因素分析
　　纳入此研究患者接受NAs治疗后，有190例(81.5％)获得完全病毒学应答。将基线特征及早期病毒学应答情况进行赋值，并纳入单因素及多因素Logistic回归（α入=0.05，α出=0.10），对发生完全病毒学应答的190例患者进行分析发现，疗法(OR=0.358，P＜0.001)，基线HBVDNA高载量（＞107，copies/ml，OR=2.356，P=0.036），无早期病毒学应答（OR=4.173，P=0.001）及依从性差（OR=2.740，P=0.039）是NAs抗病毒治疗发生病毒学突破的影响因素。将41例基线肝组织病理结果纳入单因素及多因素Logistic回归（α入=0.10，α出=0.15），发现疗法(OR=0.220，P=0.008)及无早期病毒学应答（OR=19.162，P=0.009）是病毒学突破的影响因素。将40例基线HBsAg定量结果纳入单因素Logistic回归分析，结果显示基线HBsAg水平与病毒学突破的相关性无统计学意义（P＞0.05）。将37例12周时HBsAg定量结果纳入单因素和多因素Logistic回归（α入=0.10，α出=0.15），结果显示:疗法（OR=0.108，P=0.045）、无早期病毒学应答（OR=9.312，P=0.062）及12周时血清HBsAg高水平（＞1500IU/ml，OR=9.990，P=0.045）是病毒学突破的影响因素。
　　4、NAs治疗影响维持应答时间的相关因素分析
　　190例实现完全病毒学应答的患者中，随访期间62例患者发生了病毒学突破，赋值为1，维持应答时间24-384周。删失病例128例，赋值为0。以血清HBVDNA转阴后的随访为时间轴，以出现病毒学突破为截点，采用log-rank、x2检验及Cox比例风险模型对190例患者维持应答时间进行单因素筛选及多因素回归分析（α入=0.05，α出=0.06）。结果提示:疗法（HR=0.481，P＜0.001），无早期病毒学应答（HR=3.624，P＜0.001），依从性不好（HR=3.626，P＜0.001）是病毒学突破的危险因素。
　　结论:
　　1、NAs能够快速有效的抑制病毒复制，但随着疗程的延长，病毒学突破率逐渐升高。
　　2、NAs治疗患者发生病毒学突破受疗法、基线HBVDNA载量、早期病毒学应答情况、依从性及12周时血清HBsAg水平的影响。
　　3、NA治疗患者维持病应答时间受疗法、早期病毒学应答情况及依从性的影响。
　　4、依从性差是影响抗病毒疗效的重要且可控因素，提高患者依从性有待医患的共同努力。

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摘要

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结果

附图

附表

讨论

结论

参考文献

综述 病毒因素对慢性乙型肝炎抗病毒疗效的影响因素

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