抗癌药Lenvatinib的合成

摘要

甲状腺癌是一种常见的内分泌腺恶性肿瘤。2013年，在美国约有60220甲状腺癌患者，其中1850例患者发生死亡。绝大多数(93％)甲状腺癌为分化型甲状腺癌(DTC)，其中包括乳头甲状腺癌(PTC)和滤泡样甲状腺癌(FTC)。另外甲状腺髓样癌(MTC)和未分化甲状腺癌(ATC)约分别占4％和2％。甲状腺癌多数是无症状的，一般是例行检查中偶然发现的，但只有5％的结节是恶性的。然而，约有3-15％的甲状腺癌患者伴随有远处的转移，另外有6-20％的患者在随访期间发现有远处转移。最常见的是转移到肺和骨骼中，但在诸如脑和皮肤的区域也会发现。据估计，被确诊的甲状腺癌病人前两年的花费可能会超过95000美元。一般情况下，分化型甲状腺癌的预后良好，10年内约有85％的疾病相关生存率。标准的治疗方法包括手术切除、促甲状腺激素疗法(TSH)和放射性碘消融法(RAI)。然而，对于不适合手术切除、RAI或者体外放疗的甲状腺癌患者的治疗仍是一种挑战，常规的化疗的效果一直都不理想。靶向分子药物的治疗的出现为这类患者带来了新的希望。
　　Lenvatinib是由日本卫材公司发现和开发，2012年8月在日本被授予孤儿药(ODD)治疗甲状腺癌。Lenvatinib是一种口服的多酪氨酸激酶抑制剂，靶向的作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)1-3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-3、干细胞生长因子受体和β型的血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)。Lenvatinib的临床Ⅰ期和Ⅱ期实验证明了其抗肿瘤的活性，并且其毒性是可以接受的。目前正在评估Lenvatinib对各种实体肿瘤的治疗效果，其中包括对放射性碘不能治疗的分化型甲状腺癌的Ⅲ期临床实验。Ⅲ期的临床实验表明Lenvatinib能增加甲状腺癌患者的生存率，与安慰剂的对照中，Lenvatinib在治疗放射性碘难治疗的甲状腺癌(RR-DTC)患者时，无进展生存时间(PFS)有显著的改善。初步的安全性表明，Lenvatinib五个比较常见的不良分别为高血压、腹泻、食欲下降、体重下降和恶心。基于这些临床结果，卫材将向日本、美国和欧洲卫生部门提交上市许可申请。如果获得批准，Lenvatinib将是由日本制药公司开发的第一个小分子靶向制剂。
　　Lenvatinib的化学名:4-[3-氯-4-(环丙基氨基甲酰胺基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺
　　目的:建立Lenvatinib的合成以及对Lenvatinib进行分析
　　方法:Lenvatinib可由关键中间体7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲酰胺(8)和1-(2-氯-4羟基苯基)-3-环丙基脲(12)反应得到。8的合成可以2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯(4)为原料，先与米氏酸(3)反应制得4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二恶唑烷-5-亚甲基)甲基氨基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯(5)，5在二苯醚介导的高温条件下经环合得到7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-6-羧酸甲酯(6)，6经氯化亚砜氯代得到4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯(7)，7经过一步酯的氨解得到4-氯-7甲氧基喹啉-6-甲酰胺(8)。12的合成可以邻氯硝基苯(9)为原料，先与锌粉还原到邻氯苯羟胺，在酸性条件下转位得到4-氨基-3-氯苯酚(10)，10与氯甲酸苯酯在碱性条件下反应制得N-(2-氯-4-羟基苯基)氨基甲酸苯酯(11)，11与环丙胺反应得到1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲(12)。8和12在碱性条件下DMF做溶剂加热反应得到目标化合物Lenvatinib，通过熔点、质谱、红外、核磁等手段对各中间体和目标化合物进行鉴定，通过高效液相色谱法对目标物进行纯度测定。
　　结果:成功合成了目标物Lenvatinib，性状为白色粉末，总收率为28％，mp.228～230℃，纯度99.8％。
　　结论:本论文以2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯为原料，经过8步反应成功合成了目标化合物Lenvatinib。该法采用了价廉易得的原料，同时大大降低了原路线关键步骤的耗能、耗时，缩短了生产周期，且反应条件温和，各步产品易于纯化。

目录

声明

摘要

前言

材料与方法

1 仪器与试剂

2 合成部分

结果

1 2，2-二甲基-1，3-二噁唑烷-4，6-二酮(3)

2 4-((2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二恶唑烷-5-亚甲基)甲基氨基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(5)

3 7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-6-羧酸甲酯(6)

4 7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-羧酸甲酯(7)

5 7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲酰胺(8)

6 4-氨基-3-氯苯酚(10)

7 N-(2-氯-4-羟基苯基)氨基甲酸苯酯(11)

8 1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲(12)

9 4-[3-氯-4-(环丙基氨基甲酰胺基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6甲酰胺(1)

附图

讨论

结论

参考文献

综述 抗甲状腺癌的研究进展

致谢

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