注射用复方维生素(3)的制备工艺与质量标准研究

摘要

目的:注射用复方维生素(3)由维生素C、维生素B1和核黄素磷酸钠组成。フレビタ注射液由日本扶桑药品工业株式会社研制开发，并于1985年首次上市。注射用复方维生素(3)主要用于维生素补给，即需要大量补充维生素而通过食物无法充分摄取时使用（如消耗性疾病、妊娠妇女、哺乳妇女）。随着临床用药观念的转变以及人们生活水平的提高，对于具有适应症的患者使用静脉营养已经被绝大多数医务工作者所接受，全静脉营养临床应用日益广泛。研究开发注射用复方维生素(3)，可弥补国内该制剂的空白，增加患者用药的选择性。
　　注射用复方维生素(3)为复方制剂，其组分为:维生素C200mg，维生素B110mg，核黄素磷酸钠（以核黄素计）5mg。本品在日本上市剂型为小容量注射液，规格为5ml/支。复方制剂中三种主药对温度均敏感，制成小容量注射液后经水浴灭菌有关物质增加显著，产品的安全性得不到很好的保证;而降低灭菌条件无法满足F0值大于8的要求，影响产品的无菌保障水平。本研究将其剂型改为注射用无菌冻干粉针剂，无菌冻干制剂是药物经除菌过滤后经冷冻干燥制得，可有效避免产品经高温灭菌引起药物降解，使产品含量降低并产生有关物质，而且无菌冻干制剂较注射液具有稳定性好、运输更方便等诸多优点，剂型优势显而易见，更利于产品的产业化。
　　方法:综合考虑维生素C、维生素B1和核黄素磷酸钠的理化性质，并参考フレビタ注射液、三种主药单方制剂、复方水溶性维生素等相关资料，以冻干粉针制剂的外观、复溶性、pH、各主药的含量和有关物质等为考察指标，对处方中赋形剂、金属离子络合剂、pH调节剂的种类和用量及冻干工艺进行筛选研究，并最终根据实验结果确定处方和制备工艺。
　　通过系统的质量研究，最终采用HPLC法同时测定复方制剂中三种有效成分的含量，采用不同的色谱条件分别测定维生素C、维生素B1、核黄素磷酸钠的有关物质和草酸含量，在研究过程中对色谱条件进行了优化，并最终确定了产品的质量标准，并采用拟定标准对中试三批样品进行了稳定性考察。
　　结果:最终确定复方制剂中赋形剂选用甘氨酸，用量为每瓶100mg;金属离子络合剂选用依地酸钙钠;pH调节剂选用碳酸氢钠;活性炭的用量定为0.01％;共熔点定为-32℃。
　　最终确定的生产工艺流程为配液完成后取过滤后药液检测中间体的性状、pH和含量。灌装，半加塞，入冻干箱，对药液进行冷冻干燥，压塞，进气出箱，以铝塑组合盖轧口，目检合格后贴签、包装入库。
　　质量研究结果表明，所建立的维生素C、维生素B1、核黄素磷酸钠的有关物质、草酸检查和含量测定方法简便、准确，专属性好，灵敏度高，可以用于注射用复方维生素(3)的检测，并最终建立了注射用复方维生素(3)的质量标准。
　　影响因素试验结果表明，光照和高温对本品稳定性有显著的影响，本品应于密闭，凉暗处保存。
　　配伍试验结果表明，本品在临床使用时与5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液和复方氨基酸注射液配伍使用是安全的。
　　稳定性考察结果表明，本品在30℃、RH75％条件下6个月和25℃、RH60％条件下12个月内稳定，各项指标与原始数据比较无明显差异。
　　结论:通过对复方制剂的处方筛选和制备工艺研究，最终确定了产品处方和生产工艺参数，并在生产车间完成了三批中试样品的制备。结果表明，采用拟定的处方和工艺参数能够生产出合格产品。
　　通过对复方制剂中各组分有关物质检查及含量测定的色谱条件选择、优化和方法学研究，最终确定了产品的质量标准，并对三批中试样品进行了检验。结果表明，三批中试样品质量符合标准要求，检验方法准确可靠，质量标准制定合理。
　　由稳定性试验数据可以看出，本品在加速试验条件下6个月、长期试验条件下12个月内稳定，各辅料与主药相容性较好，产品质量稳定，可满足临床试验的要求。根据影响因素试验结果，本品应在避光、阴凉条件下保存。根据加速和长期试验结果，暂定本品有效期为24个月。
　　综上所述，本复方制剂的处方设计合理，工艺路线可行，产品重现性好，所建立的分析方法可行，质量标准制定合理，中试样品质量检验合格、杂质可控，可用于临床研究。

目录

声明

摘要

第一部分 注射用复方维生素(3)的制备工艺研究

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

第二部分 注射用复方维生素(3)的质量标准研究

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

第三部分 注射用复方维生素(3)的稳定性考察

前言

材料与方法

结果

附表

讨论

小结

参考文献

结论

综述 注射用复方维生素研究进展

致谢

个人简历