托匹司他及相关杂质的合成研究

摘要

托匹司他是一种新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂，对还原型和氧化型的黄嘌呤氧化酶均有突出的抑制作用，能够有效降低尿酸水平。其安全性强，不会引起心血管系统的不良反应。因此，托匹司他具有相当好的社会效益和市场潜力。
　　本论文在已有研究的基础上，通过对托匹司他已报道的合成工艺进行对比分析，选择以异烟酸甲酯为起始物料，经过氧化、上氰基、肼解、偶联、关环五步反应合成托匹司他原料药。以该合成路线为基础，对反应温度、反应时间、后处理及精制方法等进行了工艺优化，形成了适合于规模化生产的托匹司他合成工艺。该工艺的起始物料质量稳定，价格低廉;反应条件温和，操作简便，重现性好，收率高;所得的托匹司他原料药具有更好的质量与外观。在该工艺过程中，通过对最后的关环反应进行深入的理论分析，创新性地对关环反应的中间体N-(亚胺基(4-吡啶基)甲基）-2-氰基异烟酸酰肼进行了分离纯化，从而保证了以较高的收率得到高质量的托匹司他原料药，使得原料药精制变得更加简便。按照该工艺路线得到的原料药纯度大于99.9％，单杂小于0.06％，总杂小于0.07％，完全符合原料药对纯度的要求。
　　根据托匹司他的合成工艺及可能的降解途径，设计并合成了9个参比杂质，对托匹司他合成过程的中间体和原料药的质量研究提供了帮助。

目录

声明

摘要

第一章 绪论

1．1 痛风

1．1．1 痛风病因

1．1．2 发病机制

1．1．3 临床症状

1．2 抗痛风药物

1．2．1 非甾体抗炎药

1．2．2 抑制粒细胞浸润药

1．2．3 促肾上腺皮质激素

1．2．4 促尿酸排泄药

1．2．5 抑制尿酸生成药

第二章 托匹司他制备工艺的改进研究

2．1 原工艺路线

2．2 工艺路线的选择

2．3 工艺研究

2．3．1 异烟酸甲酯氮氧化物(SM1-2)的制备工艺研究

2．3．2 2-氰基异烟酸甲酯(SM1)的制备工艺研究

2．3．3 2-氰基异烟酰肼(IM)的制备工艺研究

2．3．4 托匹司他(TP)的制备工艺研究

2．4 总结

第三章 托匹司他杂质分析

3．1 起始物料杂质

3．2 中间体杂质

3．2．1 IM纯度检测

3．2．2 杂质专属性定位

3．2．3 检测结果

3．3 终产品杂质

3．3．1 TP纯度检测

3．3．2 杂质专属性定位

3．3．3 检测结果

第四章 实验部分

4．1 2-氰基异烟酸甲酯(SM1)的合成

4．1．1 异烟酸甲酯氮氧化物(SM1-2)的合成与表征

4．1．2 2-氰基异烟酸甲酯(SM1)的合成与表征

4．2 重要中间体2-氰基异烟酰肼(IM)的合成与表征

4．3 N-(亚胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基异烟酸酰肼(IM2)的合成与表征

4．4 托匹司他(TP)的合成与表征．

4．4．1 托匹司他(TP)粗品的合成

4．4．2 托匹司他(TP)的精制与表征

4．5 有机杂质的合成与表征

4．5．1 2-氰基异烟酸(IM-1)的合成

4．5．2 2-氰基异烟酰胺(IM-2)的合成

4．5．3 2-(甲亚氨酸肼基)吡啶-4-甲酰肼(IM-3)的合成

4．5．4 异烟酰肼氮氧化物(IM-4)的合成

4．5．5 5-(2-羧基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑(A)的合成

4．5．6 5-(2-甲酰胺基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑(B)的合成

4．5．7 3-(4-吡啶基)-5-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑(C)的合成

4．5．8 3-(4-吡啶基)-5-(2-(甲亚氨酸肼基)-4-吡啶基)-1，2，4-三唑(D)的合成

4．5．9 5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基-N-氧化物)-1，2，4-三唑(E)的合成

4．6 主要仪器与试剂

4．6．1 主要仪器

4．6．2 主要试剂

第五章 结论

5．1 改进前后工艺路线对比

5．2 改进前后反应条件对比

5．3 改进前后收率对比

5．4 结论与展望

参考文献

附录

致谢