依利格鲁司特及西咪匹韦重要中间体的合成研究

摘要

依利格鲁司特由赛诺菲公司和它旗下的健赞公司共同研发的一种葡萄糖脑甘脂的结构类似物。它可以抑制葡萄糖脑甘脂合成酶的活性，从而降低患者体内溶酶体中的葡萄糖脑甘脂含量，改善患者的症状。西咪匹韦是由杨森公司研发的一种NS3/4A蛋白酶抑制剂类的抗丙型肝炎病毒药物，其作用机理是通过抑制NS3/4A蛋白酶的活性来干扰HCV病毒在肝脏细胞中的复制，从而达到治疗目的。
　　本课题的研究工作主要包括对依利格鲁司特原有合成工艺的优化、新合成路线的设计以及西咪匹韦重要中间体的合成工艺优化三部分。
　　在依利格鲁司特的工艺优化方面，我们完成了以下工作:1.在原有路线中间体的合成过程中，我们优化了反应条件，改善了后处理方法，提高了部分步骤的收率;2.确定了在中间体5的合成过程中所生成杂质的结构，并找到了合适的重结晶条件将其除去;3.经过酰胺的合成、几步合环、胺解、水解、羰基的还原、氢化、对接等反应成功的得到了我们的目标产物依利格鲁司特，并经过了1HNMR和质谱的检验确认。优化后的整个合成过程，不使用柱层析分离的方式进行纯化，提高了反应的收率，降低了成本，更加适用于工业化生产。
　　在新合成路线的设计方面，我们根据逆合成分析，设计了新的合成路线，经过多次实验探索和路线的改进，通过酰胺的生成、Wittig反应、碳碳双键的卤羟化、叠氮取代、氢化铝锂还原等步骤最终得到中间体7的一条全新的合成路线。与原路线相比，该方法路线简洁、原料价格低廉，反应条件温和，操作简单，为依利格鲁司特的合成研究提供了新的思路和借鉴。
　　在西咪匹韦三个重要中间体的合成工艺优化方面，取得了以下成果:1.对中间体A合成过程中的两步反应进行改进，将两步的总收率由56％提高到了87％;2.在三个中间体的合成过程中，对其中部分步骤的反应条件进行了优化和改进，减少了副产物或杂质的生成，提高了收率;3对反应的后处理方法进行了优化，无需使用柱层析的方法进行纯化，使其更加适用于工业化生产。

目录

声明

摘要

符号说明

第一章 绪论

1．1 戈谢病概述

1．2 戈谢病的治疗

1．2．1 酶替代疗法及药物

1．2．2 底物减少疗法及药物

1．2．3 其他抗戈谢病的药物

1．3 依利格鲁司特的概述

1．4 丙型肝炎简介

1．4．1 肝炎的概述

1．4．2 病毒性肝炎的分类及其特点

1．4．3 丙肝及丙型肝炎病毒HCV的概述

1．5 抗丙肝药物概述

1．5．1 传统疗法

1．5．2 新型抗丙肝药物的分类

1．6 西咪匹韦的简介

第二章 依利格鲁司特的合成及其工艺优化

2．1 文献中报道的依利格鲁司特的合成路线

2．1．1 依利格鲁司特的合成路线一

2．1．2 依利格鲁司特的合成路线二

2．1．3 依利格鲁司特的合成路线三

2．2 依利格鲁司特合成路线的优化

2．2．1 对文献中依利格鲁司特合成路线的比较与分析

2．2．2 依利格鲁司特合成路线的确定

2．3 研究意义

2．4 研究内容

2．5 实验结果与讨论

2．5．1 苯并二氧六环-6-酮(2)的合成

2．5．2 (5S)-5苯基-吗啡啉-2-酮(3)的合成

2．5．3 (1S，3S，5S，BaS)-1，3-双(2’，3’-二氢苯并二恶英(1，4)-6-基)-5-苯基-四氢恶唑[4，3-c][1，4]噁嗪-8-酮(4)的合成

2．5．4 (2S，3R，1”S)-3-(2’，3’-二氢苯并(1，4)二恶英-6’-基)-3-羟基-2-(2”-羟基-1”-苯基-乙氨基)-1-吡咯烷-1-基-丙酮-1-酮(5)的合成

2．5．5 (2S，3R，1”S)-1-(2’，3’-二氢苯并(1，4)二恶英-6-基)-2-(2”-羟基-1”-苯基-乙氨基)-3-吡咯烷-1-基-丙醇-1-醇(6)的合成

2．5．6 (1R，2R)-2-氨基-1-(2’，3’-二氢苯并(1，4)二恶英-6-基)-3-吡咯烷-1-基-丙醇-1-醇(7)的合成

2．5．7 N-羟基琥珀酰亚胺辛酸酯(8)的合成

2．5．8 终产物的合成

2．6 本章总结

第三章 依利格鲁司特的新路线设计及其合成探索

3．1 合成新路线的设计

3．1．1 N-(2-溴-)乙基吡咯烷的合成

3．2 合成新路线的修改一

3．2．1 N-溴乙酰基吡咯的合成

3．2．2 三苯基膦盐的合成

3．2．3 脱去溴化氢形成双键，合成磷叶立德

3．2．4 中间体14的合成

3．2．5 双键的羟基和叠氮加成

3．2．6 双键的羟卤化

3．2．7 溴的叠氮取代

3．2．8 羰基和叠氮基的还原

第四章 西咪匹韦中间体的合成及其工艺优化

4．1 研究背景及意义

4．2 中间体A的合成

4．2．1 文献报道的中间体A的合成路线

4．2．2 中间体A合成路线的确定

4．2．3 实验结果与讨论

4．3 中间体B的合成

4．3．1 文献报道的中间体B的合成路线

4．3．2 中间体B的合成路线的对比和选择

4．3．3 化合物B所需中间体的合成方法及最终路线的确定

4．3．4 实验结果与讨论

4．4 中间体C的合成

4．4．1 文献中报道的中间体C的合成路线

4．4．2 中间体C合成路线的确定

4．4．3 实验结果与讨论

第五章 实验部分

5．1 实验试剂和药品

5．2 实验仪器和设备

5．3 无水试剂的处理

5．4 实验步骤

5．4．1 N-羟基琥珀酰亚胺辛酸酯(8)的合成

5．4．2 苯并二氧六环-6-酮(2)的合成

5．4．3 (5S)-5苯基-吗啡啉-2-酮(3)的合成

5．4．4 (1S，3S，5S，8aS)-1，3-双(2’，3’-二氢苯并二恶英(1，4)-6-基)-5-苯基-四氢恶唑[4，3-c][1，4]噁嗪-8-酮(4)的合成

5．4．5 (2S，3R，1”S)-3-(2’，3’-二氢苯并(1，4)二恶英-6’-基)-3-羟基-2-(2”-羟基-1”-苯基-乙氨基)-1-吡咯烷-1-基-丙酮-1-酮(5)的合成

5．4．6 (2S，3R，1”S)-1-(2’，3’-二氢苯并(1，4)二恶英-6-基)-2-(2”-羟基-1”-苯基-乙氨基)-3--吡咯烷-1-基-丙醇-1-醇(6)的合成

5．4．7 (1R，2R)-2-氨基-1-(2’，3’-二氢苯并(1，4)二恶英-6-基)-3-吡咯烷-1-基-丙醇-1-醇(7)的合成

5．4．8 终产物的合成

5．4．9 N-(2-溴-)乙基吡咯烷(9)的合成

5．4．10 N-溴乙酰基吡咯(11)的合成

5．4．11 三苯基膦盐(12)的合成

5．4．12 脱去溴化氢形成双键，合成磷叶立德

5．4．13 中间体14的合成

5．4．14 中间体16的合成

5．4．15 中间体19的合成

5．4．16 中间体21的合成

5．4．17 中间体22的合成

5．4．18 中间体7的合成

5．4．19 反式1，2-二乙氧羰基-4-环己烯(A2)的合成

5．4．20 丁烷四羧酸-2，3-二甲酯(A3)的合成

5．4．21 2，3-二甲氧羰基-1，6-己二酸的拆分

5．4．22 4-氧代-环戊烷-1，2-二羧酸二甲酯(A6)的合成

5．4．23 4-羟基-环戊烷-1，2-二羧酸二甲酯(A7)的合成

5．4．24 4-羟基-环戊烷-1，2-二羧酸(A8)的合成

5．4．25 4-氧代-环戊烷-1，2-二羧酸(A7’)和4-羟基-环戊烷-1，2二羧酸(A8)的合成

5．4．26 3-氧代-2-氧杂-二环[2，2，1]-5-羧酸(A)的合成

5．4．27 3-甲氧基-苯甲酸(B2)的合成

5．4．28 2-甲基-3-甲氧基-苯甲酸(B3)的合成

5．4．29 2-甲基-3-甲氧基-苯甲酰氯(B3’)的合成

5．4．30 2-甲基-3-甲氧基-苯甲酰胺(B4)的合成

5．4．31 2-甲基-3-甲氧基-苯胺(B5)的合成

5．4．32 2-氨基-3-甲基-4-甲氧基苯乙酮(B6)的合成

5．4．33 1-溴-3-甲基-2-丁酮(B7)的合成

5．4．34 氨基硫代乙酸乙酯(B8)的合成

5．4．35 4-异丙基噻唑-2-甲酸乙酯(B9)的合成

5．4．36 4-异丙基噻唑-2-甲酸锂(B10)的合成

5．4．37 4-异丙基噻唑-2-甲酰氯(B11)的合成

5．4．38 2’-[[(4-异丙基噻唑-2-基)(氧代)甲基]氨基]-4’-甲氧基-3’-甲基苯乙酮(B12)的合成

5．4．39 4-羟基-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉(B)的合成

5．4．40 三氟乙酸乙酯的合成

5．4．41 N-甲基三氟乙酰胺的合成

5．4．42 N-甲基-N-己烯基三氟乙酰胺的合成

5．4．43 N-甲基-6-己烯-1-胺的合成

第六章 总结与展望

参考文献

附录

致谢

作者及导师简介